Introduzione

Il deficit marziale (DM) rappresenta il disordine nutrizionale più frequente nel mondo. L’OMS [1] stima che il 50% dei casi di anemia nel mondo sia causato da un DM, con maggiore coinvolgimento dell’età pediatrica e delle gestanti. In Europa la prevalenza generale di anemia ferro-carenziale (AFC) in età pediatrica risulta <2% prima dei 6 mesi di vita, 2-3% tra i 6 e i 9 mesi e 3-9% tra 1 e 3 anni di vita [2].

Nel seguente articolo verranno proposte ed analizzate le raccomandazioni sul fabbisogno marziale in età pediatrica di due tra le principali Società Scientifiche ovvero, l’ESPGHAN [2] (European Society for Paediatric Gastroenterology Hepatology and Nutrition) e l’AAP [3] (American Academy of Pediatrics).

Ruolo del ferro in età pediatrica

Il ferro gioca un ruolo essenziale nello sviluppo cognitivo in età pediatrica, dimostrandosi, infatti, fondamentale nei processi di mielinizzazione, nel metabolismo energetico di glia e neuroni, nella dendridogenesi ippocampale e nella neurotrasmissione monoaminergica [4]. Sembrerebbe, quindi, che anche una condizione di DM e non solo di AFC, possa inficiare a lungo termine lo sviluppo cognitivo del bambino. Rimane, tuttavia, oggettivamente difficile dimostrare con certezza che eventuali deficit del neuro-sviluppo siano esclusivamente imputabili ad un alterato metabolismo del ferro, come dimostrato da una metanalisi recente [5]. Negli ultimi anni, i disturbi dell’assetto marziale sono stati chiamati in causa anche in diversi disordini, quali il disturbo da deficit di attenzione iperattività (ADHD) [6], la sindrome delle gambe senza riposo [7], gli spasmi affettivi (Breath-holding spells) [8] e il picacismo [9].

Un altro aspetto da considerare è il ruolo del ferro nell’accrescimento staturo-ponderale: secondo alcuni studi [10], infatti, sarebbe indispensabile per garantire la crescita del bambino, al contrario altri [11,12] mettono in guardia dalle supplementazioni troppo elevate in quanto potrebbero esporre ad un accrescimento meno soddisfacente e ad un rischio infettivo maggiore.

Definizioni e diagnosi

La condizione di DM si verifica per un inadeguato apporto di ferro in relazione alle necessità di crescita oppure per un bilancio marziale cronicamente negativo. In entrambi i casi si verifica un progressivo depauperamento delle riserve marziali dell’organismo (riduzione della ferritina sierica) e, in assenza di un trattamento suppletivo, viene quindi inficiata la funzione midollare (eritropoiesi ferro-carenziale). Infine, l’ultimo stadio, prevede la riduzione della concentrazione ematica di Hb (anemia ferro-carenziale) con concomitante alterazione della morfologia degli eritrociti (Figura 1).

FIGURA 1: Disturbi dell'assetto marziale

Abbreviazioni: TfR1: recettore della transferrina, CHr: concentrazione emoglobinica nei reticolociti, Hb: emoglobina.

La diagnosi di DM ed AFC si avvale di numerosi markers (ferritina sierica, saturazione della transferrina, concentrazione emoglobinica nei reticolociti), non sempre impiegati di routine nella pratica clinica, talvolta anche per l’assenza di range di normalità per l’età pediatrica.

- Secondo la commissione ESPGHAN per porre diagnosi di DM è sufficiente l’alterazione di almeno 1 dei parametri sopra considerati.

In determinati contesti clinici, qualora la diagnosi di AFC si quella più probabile, è possibile avviare una terapia ex-adiuvantibus sottoponendo il paziente anemico a supplementazione marziale: se a distanza di 1 mese la concentrazione emoglobinica aumenta di 1 gr/dl la diagnosi è confermata [3].

- L’AAP [3] suggerisce uno screening di routine con prelievo per emocromo in tutti i bambini all’età di 1 anno.

Tuttavia, una recente review americana [20] ha concluso che in atto non esistono evidenze per consigliare uno screening per DM nei bambini asintomatici di età compresa tra 6 e 24 mesi.

Per i bambini europei, l’ESPGHAN [2] ha individuato i seguenti i fattori di rischio per DM e AFC: basso peso alla nascita; sesso maschile; clampaggio precoce del cordone ombelicale; intake elevato di latte vaccino nei primi 12 mesi di vita; scarso intake di alimenti contenenti ferro od arricchiti con ferro.

Prevenzione prenatale

Una recente review [13], sulla supplementazione marziale in gravidanza, ha evidenziato una riduzione del rischio di anemia nella gestante ma i risultati sull’outcome del feto (peso alla nascita, parto pretermine, anomalie congenite) non risultavano univoci. Il feto d’altra parte risulterebbe protetto dall’eventuale DM materno grazie al meccanismo placentare di trasporto attivo del ferro [2]. La situazione è diversa nei Paesi in via di sviluppo, dove spesso le gestanti presentano dei quadri di AFC di grave entità che necessitano indubbiamente di una supplementazione marziale.

- Secondo l’ESPGHAN [2] non ci sono evidenze convincenti che una supplementazione marziale durante la gravidanza, in donne europee, possa migliorare l’assetto marziale del feto;

- L’ESPGHAN raccomanda il clampaggio ritardato del cordone in tutti i neonati.

Fabbisogno teorico

Il fabbisogno marziale in età pediatrica è influenzato da molteplici fattori, primo fra tutti l’età del bambino, quindi il peso corporeo ed infine la tipologia di alimentazione (allattamento materno esclusivo, formule lattee adattate, alimentazione complementare). Nella Tabella 1 è riportato il fabbisogno marziale in base all’età.

TABELLA 1: Fabbisogno marziale in base all’età [2]

Neonato/lattante sano nato a termine, allattato al seno materno

Dalla nascita alle prime 6 settimane di vita, la concentrazione di Hb passa da circa 17 gr/dl a 12 gr/dl. Il ferro ottenuto dall’emocateresi viene progressivamente depositato con conseguente aumento delle riserve marziali e della ferritina. Nei mesi di vita successivi, la rapida crescita ponderale si accompagna ad un progressivo aumento del volume ematico, pertanto le riserve marziali, prima rimpinguate, vengono ora utilizzate per la sintesi di Hb (Tabella 2).

TABELLA 2: cutoffs suggeriti per la definizione di anemia e per livelli bassi di ferritina in base all’età

Adattata da Domellöf et al. [2]

Presentando quindi una buona riserva marziale fino ai 6 mesi di vita, il bambino sano e nato a termine ha un fabbisogno teorico di ferro pari a circa 0,27 mg/die. La minima quota di ferro contenuta nel latte materno (0.35 mg/L) sarebbe pertanto considerata sufficiente per la crescita e il corretto sviluppo psico-fisico del bambino. Diversi studi finalizzati a valutare l’utilità di una supplementazione marziale in questo range di età hanno tuttavia condotto a risultati discordanti [14,15].

- Secondo la commissione ESPGHAN [2] non ci sono attualmente evidenze convincenti per raccomandare la supplementazione marziale nei primi 6 mesi di vita nei lattanti sani, nati a termine, allattati esclusivamente o parzialmente al seno materno e provenienti da aree a bassa prevalenza di AFC.

Potrebbe, invece, essere avviata una supplementazione marziale nei lattanti europei tra i 4 ed i 6 mesi di vita, allattati al seno e non ancora svezzati, quando appartenenti a gruppi ad alto rischio (livello socio-economico basso, provenienti aree ad alta incidenza di AFC)

- Di diverso avviso è invece la Commissione dell’AAP [3], che suggerisce la supplementazione di ferro (1 mg/Kg/die) in tutti i lattanti allattati esclusivamente o parzialmente al seno materno (che assumono per almeno metà dei pasti latte materno) a partire dal 4° mese di vita fino al momento dello svezzamento.

Lattante sano, nato a termine ed allattato con formula lattea

Presentando una minore biodisponibilità del ferro rispetto al latte materno, le formule latte sono pertanto arricchite con una quota di ferro più alta. Esiste, tuttavia, una controversia circa le concentrazioni ottimali: infatti, mentre l’AAP suggerisce una concentrazione tra 10-12 mg/L, L’ESPGHAN raccomanda concentrazioni comprese tra 2 e 8.5 mg/L.

Sulla questione negli ultimi anni sono stati condotti diversi studi [16,17] che hanno sostanzialmente dimostrato che quote di ferro molte più basse (anche < 1mg/L) riescono a prevenire disturbi dell’assetto marziale in questa fascia di età.

- In definitiva quindi, L’ESPGHAN dichiara sicuro l’utilizzo delle formule lattee in commercio in Europa (la gran parte con concentrazione di ferro compresa tra 4 ed 8 mg/L).

Anche se sono necessari ulteriori studi randomizzati per valutare la quota ottimale di ferro con cui arricchire le formule lattee.

Lattanti con basso peso alla nascita (LBW, Low Birth Weight)

Questa categoria comprende i bambini con peso alla nascita inferiore a 2.500 gr ed include i nati a termine, pretermine e gli SGA (small for gestational age, nati piccoli per età gestazionale). Il sottogruppo più frequente presenta un peso compreso tra 1500 e 2500 gr (marginally LBW) e pur non trattandosi generalmente di neonati sottoposti di a cure intensivistiche alla nascita, sono comunque esposti ad un maggior rischio di DM: infatti, le minori riserve marziali ed il rapido accrescimento post-natale comportano un gran numero di bambini con AFC o con disturbi del comportamento a 3 anni in assenza di una supplementazione marziale adeguata [18].

- Pertanto, L’ESPGHAN raccomanda di somministrare un supplemento marziale tra 1-2 mg/Kg/die nei LBW tra 2000-2500 gr a partire da 2-6 settimane di vita fino ai 6 mesi a prescindere se si tratti di bambini nati pretermine o a termine.

Nei LBW ˂ 2000gr la supplementazione marziale deve essere pari a 2-3 mg/Kg/die.

Neonati/Lattanti pretermine

A differenza dell’ESPGHAN, che come suddetto pone l’accento sul peso corporeo alla nascita, l’AAP considera come discriminante per l’avvio di una supplementazione marziale lo stato di prematurità (età gestazionale < 37 settimane). I bambini prematuri, infatti, necessitano di una valutazione molto approfondita che tenga in considerazione le eventuali cure intensivistiche ricevute alla nascita: le trasfusioni multiple nonché l’utilizzo di eritropoietina ricombinante possono esporre il bambino ad un rischio di sovraccarico di ferro, mentre un’eventuale crescita postnatale troppo rapida può condurre a DM. Nel pretermine, quindi, è d’obbligo valutare tutti gli aspetti legati ai primissimi giorni di vita prima di avviare una supplementazione marziale.

- L’AAP, quindi, consiglia di avviare dal 1° mese di vita fino al 12°mese una supplementazione marziale pari a 2 mg/Kg/die nel bambino pretermine alimentato esclusivamente al seno materno.

In caso di allattamento con formula o di trasfusioni multiple- a prescindere in quest’ultimo caso dal tipo di alimentazione- il supplemento marziale non è da considerarsi di routine [3]

Epoche di vita successive

Raggiunto il 6° mese di vita, lo svezzamento rappresenta un’importante tappa di crescita per il bambino, un momento di esplorazione di tutta la gamma di sapori che caratterizza un’alimentazione non più incentrata esclusivamente sul latte. Ciononostante, sono indispensabili le seguenti raccomandazioni per evitare l’insorgenza di un DM:

- l’ESPGHAN raccomanda l’utilizzo di formule lattee di proseguimento che generalmente in Europa contengono una concentrazione di ferro tra 10-12 mg/L (la legislazione europea prevede una concentrazione compresa tra 3.6-14 mg/L). Tuttavia, sono necessari ulteriori studi che valutino la possibilità di utilizzare concentrazioni di ferro ancora più basse senza inficiare l’outcome cognitivo del bambino;

- Introduzione a partire dal 6° mese di vita alimenti ad alto contenuto di ferro (vedi Tabella 3), evitando l’eccessivo consumo di alimenti contenti tannini (caffè, the, vino), ossalati (spinaci, rabarbaro, cacao) e fosfati (bevande gassate) in quanto inibisco l’assorbimento del ferro non-eme ed incentivando il consumo di alimenti contenenti acido ascorbico che aumento invece l’assorbimento intestinale del ferro non-eme.

- Evitare l’introduzione del latte vaccino prima dei 12 mesi di vita per i seguenti motivi:

-Elevato carico proteico, che potrebbe alterare la composizione corporea aumentando il rischio di obesità (early protein hypothesis).

-Scarso contenuto di ferro, tra l’altro poco biodisponibile

- Raggiunta l’età di 1-3 anni, L’ESPGHAN consiglia di limitare comunque il consumo di latte vaccino a meno di 500 ml/die.

TABELLA 3: Alimenti contenenti ferro

* disponibilità inficiata dal contenuto di ossalati (modificata da Mattiello et al [19])

Conclusioni

Sebbene ormai da decenni siano stati messi in campo molte soluzioni al fine di arginarne l’incidenza, i disturbi marziali in età pediatrica rimangono ad oggi un problema ancora importante nei Paesi Industrializzati.

La sfida futura sarà comprendere il ruolo effettivo giocato dal ferro nel neuro-sviluppo e nella possibile incidenza di patologie neurologiche, nonché chiarire con ulteriori studi randomizzate su popolazioni europee più ampie, il reale fabbisogno di ferro in età pediatrica. Fino a quel momento, rimane onere del Pediatra raccomandare un’alimentazione corretta che prevenga qualsiasi deficit nutrizionale.

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20.Siu AL, Force USPST: Screening for iron deficiency anemia in young children: USPSTF recommendation statement. Pediatrics 136, 746–752 (2015)

Abbreviazioni: MC (Malattia Celiaca); IEL (linfociti Intraepiteliali); GFD (Dieta Gluten-free); anti-TGA (anti- transglutaminasi); anti-DGP (anti-gliadina deminata); EMA (anti-endomisio)

Introduzione

La malattia celiachia è una patologia autoimmune, a partenza intestinale ma di carattere sistemico, scatenata dall’ingestione di alimenti contenenti glutine, in soggetti geneticamente predisposti[1]. Rappresenta la causa più frequente di malassorbimento e si stima che colpisca circa l’1% della popolazione mondiale, con una frequenza pressoché doppia nelle donne rispetto agli uomini. Sono più colpiti i Paesi Occidentali e i Paesi in via di sviluppo, probabilmente poiché in queste aree si stanno sempre di più adottando un’alimentazione ed uno stile di vita occidentale. L’incidenza della malattia celiaca è aumentata notevolmente tra il 20° e il 21° secolo e tende ulteriormente ad aumentare. Questo fenomeno sembra essere legato non solo ad un cambiamento di fattori ambientali favorenti, ma anche ad una crescente applicazione di test sierologici diagnostici, non invasivi e di facile esecuzione. Questo fa si, inoltre, che negli ultimi anni si stia assistendo sempre più ad un aumento delle diagnosi in età adulta, nonostante la celiachia risulti comunque più frequente nei bambini. La prevalenza è più elevata nei parenti di primo grado (fino al 10-15%) e nei soggetti affetti da sindrome di Down, deficit selettivo di IgA, Diabete tipo 1, Tiroidite di Hashimoto o altre patologie autoimmuni. [2]

Eziopatogenesi

Elementi essenziali affinché si sviluppi la malattia celiaca sono:

1.Presenza di geni predisponenti DQ2 e DQ8 correlati al sistema di istocompatibilità HLA: Il 90% dei pazienti caucasici con MC possiede l'aplotipo HLA-DQ2.5 (codificato dagli alleli DQA1 ∗ 05:01 e DQB1 ∗ 02:01), in posizione cis o trans. I restanti sono portatori di HLA-DQ8 (codificato dagli alleli DQA1 ∗ 03:01 e DQB1 ∗ 03:02), di HLA-DQ2.2 (codificato dall'allele DQB1 ∗ 02: 02) o HLA-DQ7 (codificato dall'allele DQA1 ∗ 05: 01). E’ stato, inoltre, confermato come la condizione di omozigosi dell’aplotipo HLA-DQ2.5 sia associato ad un rischio 5 volte maggiore di sviluppare MC e con un fenotipo più grave rispetto all’eterozigosi. Questo avviene probabilmente perché il glutine, presentato dalle APC negli individui omozigoti, può indurre una risposta delle cellule T nettamente superiore che negli eterozigoti [3]. Tuttavia, meno dell'1% dei pazienti celiaci non possiede questi aplotipi HLA. Sono stati identificati più di 70 geni in oltre 40 loci non HLA associati alla MC [4]. Questi codificano maggiormente per proteine coinvolte in una serie di vie immunitarie che influenzano l’attivazione delle cellule B e T, mentre solo un gene è risultato essere specifico dell’intestino (RGS1), confermando quindi l’espressione sistemica della MC [5].

2.L’ingestione di alimenti contenenti glutine. Il glutine è un complesso proteico, contenuto in diversi cereali, tra cui frumento, orzo, segale e farro, molto rappresentato nell’alimentazione tipica della popolazione europea e costituito da peptidi immunogeni non digeribili. In particolare un ruolo patogenetico è associato ad un peptide derivante dalla sua digestione, il “33-merc”, poiché presenta numerose sequenze immunodominanti in grado di attivare la cascata fisiopatologica della celiachia.

Queste caratteristiche rendono il glutine capace di rompere la tolleranza immunologica a livello della mucosa intestinale, in seguito a particolari trigger, come un’infezione, e di innescare una reazione immunitaria che coinvolge sia il sistema adattativo che quello innato, con contemporaneo aumento della permeabilità intestinale. Si realizza infatti un reclutamento di Linfociti T CD4+ a livello della lamina propria, capaci di produrre citochine pro-infiammatorie come INF e IL-15, quest’ultima principalmente responsabile dell’incremento dei linfociti intraepiteliali (IEL) e quindi del danno dell’epitelio intestinale. Si realizza inoltre l’attivazione dei linfociti B con conseguente produzione di anticorpi antigliadina, antitransglutaminasi ed antiendomisio, che sembrerebbero essere alla base delle manifestazioni extraintestinali [3]. [Figura 1]

Infine, negli ultimi anni si sta rafforzando il concetto secondo il quale l’insorgenza della malattia celiaca sia correlata ad una condizione di disbiosi intestinale, che sembrerebbe favorire il venir meno della tolleranza immunitaria nei confronti del glutine. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi longitudinali su larga scala per definire se e in che modo la composizione del microbiota intestinale e i profili metabolomici possano influenzare la perdita di tolleranza al glutine e la successiva insorgenza di MC in soggetti geneticamente sensibili. [6]

Figura 1. Patogenesi della MC. L’ingestione di glutine determina l’attivazione del sistema immune innato ed adattativo, con conseguente produzione di citochine infiammatorie, responsabili dell’aumento dei IEL, e anticorpi specifici. [2]

Quadro clinico

L’esordio della MC può avvenire a qualsiasi età, con picchi di frequenza prevalentemente nei primi due anni e nella terza decade di vita.

Secondo la classificazione di Oslo del 2011, si possono identificare cinque diverse forme cliniche della malattia celiaca: classica, non classica, asintomatica, potenziale e refrattaria.[7] Tuttavia, secondo una recente revisione, condotta da Caio G., è possibile semplificare il quadro clinico della MC in due principali fenotipi, che si possono realizzare contestualmente o separatamente [8]:

•Fenotipo gastrointestinale: più comune nella popolazione pediatrica e nei bambini di età inferiore ai 3 anni, è caratterizzato da diarrea, inappetenza, distensione addominale e scarsa crescita. I bambini più grandi e gli adulti possono lamentare anche meteorismo e flatulenza, stipsi, dolore addominale e calo ponderale. Talvolta l’esordio può essere più grave e manifestarsi con diarrea profusa, ipoprotidemia, coagulopatia ed alterazioni metaboliche ed elettrolitiche. Si parla in questo caso di “crisi celiaca”, un’entità clinica divenuta abbastanza rara ai giorni nostri [9]. Negli adulti risulta più frequente una presentazione simile alla sindrome dell'intestino irritabile con alterazioni dell’alvo o sintomi dispeptici. [Figura 2]

•Fenotipo extraintestinale: La prevalenza delle manifestazioni extra-intestinali è pressoché sovrapponibile negli adulti e nei bambini. Includono anemia microcitica sideropenica, più frequente negli adulti che nei bambini e correlata ad un malassorbimento marziale, o anemia macrocitica dovuta a carenza di acido folico e / o vitamina B12 [8]. Di frequente riscontro in età pediatrica è la bassa statura, che interessa circa il 10-40% dei bambini alla diagnosi e che è conseguenza non solo del malassorbimento, ma anche di una probabile disfunzione dell’asse GH-IGF-1. Spesso si rileva anche pubertà ritardata, con una prevalenza dell’11-20%, dovuta ad ipogonadismo nel sesso femminile e ad una resistenza agli androgeni nel sesso maschile, probabilmente associata all’azione di anticorpi diretti contro gli ormoni. Nelle giovani donne questo può essere conseguenza anche di amenorrea, aborti ricorrenti, parto prematuro e menopausa precoce. Le anomalie della densità ossea, osteopenia o osteoporosi, sono correlate all'alterato assorbimento di calcio e vitamina D3. E’ stato calcolato che circa il 75% dei pazienti pediatrici celiaci presenti osteopenia e il 10-30% osteoporosi. Vengono riferiti spesso anche artralgie e artiti. [10] Altri segni comprendono l’ipertransaminasemia (40-50% dei pazienti non trattati), molto probabilmente dovuta sia ad una aumentata permeabilità intestinale, che espone gli epatociti a diverse tossine con conseguente danno, sia a reazioni autoimmunitarie, come confermato dalla presenza di depositi di anticorpi anti-TG2 nel fegato, o ancora anomalie dello smalto dentale, stomatite aftosa (identificata in circa il 20% dei pazienti) e dermatite erpetiforme, sebbene rara in età pediatrica. Si riscontra inoltre una vasta gamma di sintomi neurologici, come cefalee, più frequentemente, ma anche parestesie, conseguenti a neuropatie periferiche, e atassia, forse dovuti ad una reazione crociata tra anticorpi antigliadina e proteine neuronali. In alcuni studi viene evidenziata la correlazione tra la MC ed alcune forme di epilessia, caratterizzata dalla presenza di calcificazioni occipitali, ma questo necessita di ulteriori studi. Infine non trascurabili sono i disturbi psichiatrici come ansia e depressione, ma anche ADHD e altri disturbi dello spettro autistico, correlati non solo ad un immunodisregolazione , ma anche al disagio psichico generato dai soggetti con MC [10].

Figura 2. Principali segni e sintomi associati a MC.

•Varianti fenotipiche: Il quadro clinico può anche non essere manifesto in circa il 20% dei casi, rimane infatti valido il concetto di Celiachia subclinica, caratterizzata proprio dall’assenza di qualsiasi sintomatologia, nonostante siano presenti le stesse alterazioni sierologiche e istologiche dei casi tipici. La malattia celiaca potenziale invece è caratterizzata da marcatori sierologici e genetici tipici, in presenza di un quadro istologico normale o solo lievemente alterato. I pazienti in questione possono essere del tutto asintomatici o presentare una clinica aspecifica. La forma potenziale può evolvere in celiachia conclamata, per tale motivo sono presenti diversi studi in letteratura che analizzano il ruolo della dieta aglutinata in questa condizione [7]. Uno studio molto recente, condotto da Lionetti E., conclude che nei bambini geneticamente predisposti con diagnosi di MC potenziale, il rischio di progressione verso una forma conclamata, in corso di dieta contenente glutine, è molto basso a lungo termine [11]. Si parla infine di celiachia refrattaria quando si ha una persistenza dei sintomi e dell’atrofia dei villi intestinali dopo almeno 12 mesi di dieta aglutinata. Questa forma, che rappresenta l’1-1.5% dei casi, si associa più frequentemente a complicanze, come digiunoileite ulcerativa e linfoma intestinale. Un’ entità che si verifica nella pratica clinica ma che non è compresa nella classificazione di Oslo è la celiachia sieronegativa, caratterizzata da pattern istologico tipico, in assenza di sierologia positiva. In questo caso risulta discriminante l’indagine genetica, in assenza della quale è necessario ricercare ulteriori cause di atrofia villare [12].

Algoritmo diagnostico

Le nuove linee guida ESPGHAN sulla diagnosi della celiachia, pubblicate a settembre 2019, hanno confermato la possibilità di poter diagnosticare la MC senza necessariamente eseguire delle biopsie, apportando però delle novità rispetto alle precedenti linee guida del 2012 [13]. Le raccomandazioni principali sono:

1.In caso di bambini o adolescenti con segni e sintomi specifici di MC è opportuno eseguire screening sierologico con anti-TG di classe IgA insieme a IgA totali. Qualora questi risultino positivi, con un titolo dieci volte superiore al valore normale, in presenza di IgA totali nella norma, bisogna richiedere la valutazione di EMA-IgA su un secondo campione ematico. Qualora anche questi risultino positivi la diagnosi di malattia celiaca può essere confermata. Di conseguenza, non sarà più necessaria la determinazione di HLA DQ2/DQ8, esame particolarmente costoso che, se fosse negativo, il rischio di MC sarebbe basso, mentre se positivo, in ogni caso non confermerebbe la diagnosi. Inoltre, la loro positività è direttamente correlata alla positività degli EMA. Diventa dunque un esame superfluo, utile solo per escludere con certezza un dubbio diagnostico. Tuttavia se gli EMA-IgA dovessero risultare negativi o TGA-IgA a basso titolo, risulta giustificata l’esecuzione della biopsia. [Figura 3.]

Figura 3. Algoritmo diagnostico in caso di sospetto clinico di MC, in soggetti a rischio ed in caso di riscontro occasionale di TGA positivi.

2.Quanto detto sopra può essere valido anche per quei pazienti asintomatici, ma con sierologia francamente positiva. In questo caso però la decisione di non eseguire indagini endoscopiche e bioptiche deve essere presa in maniera congiunta tra specialista gastroenterologo, i genitori ed eventualmente il bambino stesso.

3.Nei pazienti con un basso valore di IgA totali dovrebbero essere eseguiti anti-DGP, EMA e anti-TG di classe IgG. Qualora questi risultassero positivi, è necessario effettuare indagini bioptiche. [Figura 4.]

Figura 4. Algoritmo diagnostico in caso di negatività TGA.

4.Qualora fosse necessaria l’istologia per confermare la diagnosi, bisogna eseguire almeno quattro biopsie dal duodeno distale ed almeno una dal bulbo duodenale, in corso di dieta contenente glutine. Un rapporto tra villo e cripta <2 indica presenza di lesioni della mucosa.

5.In caso di risultati discordanti tra i valori di anti-TGA e l'istopatologia, prima di diagnosticare una celiachia potenziale, è necessario accertarsi della corretta esecuzione delle biopsie, di un’alimentazione contenente glutine o di una sierologia falsamente positiva ed eventualmente è opportuno rimandare il paziente a centri specialistici per eventuali approfondimenti istologici tramite immunoistochimica e/o immunofluorescenza (depositi di anti-TG). [Figura 5.]

Figura 5. Algoritmo diagnostico in caso di esecuzione EGDS e biopsia.

Trattamento

Attualmente, l’unico trattamento efficace per i pazienti celiaci è la dieta aglutinata (GFD) rigorosa, capace di determinare, maggiormente nei bambini rispetto agli adulti, una risoluzione della sintomatologia intestinale e extraintestinale già dopo poche settimane ed una negativizzazione della sierologia, con normalizzazione della mucosa intestinale dopo 12-24 mesi, offrendo anche un parziale effetto protettivo nei confronti delle complicanze. Tutto ciò però potrebbe avere un impatto importante sulla qualità di vita e sull’aspetto psicologico, soprattutto di bambini e adolescenti [14]. E’ per esempio importante prestare particolare attenzione alla ristorazione nei locali, poiché la manipolazione degli alimenti potrebbe esporre al rischio di contaminazione. E’ stato dimostrato, secondo una recente review, che la soglia massima di glutine tollerabile dal celiaco, senza andare incontro a danni istologici, è abbastanza bassa ( 10-50 mg/die) [15]. Sono in corso diversi studi clinici volti a rintracciare nuovi farmaci per il trattamento della malattia celiaca. Interessanti opzioni di trattamento includono la degradazione enzimatica del glutine, il legame ed il sequenziamento dello stesso, il ripristino della funzione di barriera epiteliale, l’inibizione della transglutaminasi 2 o della presentazione del peptide gliadina mediata da HLA e l’induzione della tolleranza al glutine. In particolare, spicca il ruolo del Larazotide acetato, un antagonista della zonulina che riduce la permeabilità della barriera intestinale, limitando così il passaggio del glutine attraverso la mucosa. I dati finora pubblicati indicano che questo farmaco può essere utile nel consentire ai pazienti di tollerare quantità minime di glutine, quindi per evitare il problema legato alle contaminazioni. Un’altra classe di farmaci presa in esame è quella delle propilendopeptidasi (PEP), enzimi capaci di idrolizzare il glutine in piccoli frammenti, prima del suo passaggio nel duodeno. Tra queste la più studiata è la Latiglutinasi (ALV003), che sembrerebbe anch’essa efficace contro la contaminazione ma non proteggerebbe i pazienti dagli effetti provocati da grandi quantità di glutine [16].Data l’importanza dell’azione dell’IL-15 nella patogenesi del danno della mucosa intestinale, si sta studiando l’azione di anticorpi monoclonali diretti contro questa citochina (AMG 714) nel trattamento di pazienti con MC refrattaria. Nei modelli di topo transgenici che sovraesprimono l'IL-15, con conseguente sviluppo di enteropatia autoimmune, si riduceva efficacemente il danno intestinale bloccando l’azione dell’IL -15, tuttavia sono necessari ulteriori studi per confermare questa ipotesi di trattamento [17]. Infine, la vaccinazione (Nexvax2) è un'altra possibile strategia terapeutica volta a desensibilizzare i pazienti con MC dai peptidi di gliadina. La somministrazione intradermica di questo farmaco sembrerebbe indurre l’azione di linfociti Treg, spegnendo così la reazione immunitaria. Dei farmaci menzionati, alcuni, come gli enzimi PEP e la Larazotide, si stanno avviando alla fase III di sperimentazione, con risultati promettenti, specie se utilizzati come farmaci complementari alla dieta aglutinata.[16]

Follow-up

Nonostante la mancanza di raccomandazioni precise sul follow-up dei pazienti celiaci in età pediatrica, è consigliabile una valutazione clinico-laboratoristica dapprima dopo tre e sei mesi dalla diagnosi, successivamente annuale [Figura 6.], con lo scopo di:

1.Monitorare l’andamento degli anti-TGA, espressione laboratoristica dell’aderenza alla dieta aglutinata, considerando che, una volta avviato il trattamento, la sierologia dovrebbe normalizzarsi nell’arco di un anno circa.

2. Monitorare la crescita e l’eventuale deficit di micronutrienti, richiedendo un emocromo completo, ferritina, acido folico, Vitamina B6 e B12. La prevenzione del rischio cardiovascolare è parte integrante del follow-up dei pazienti celiaci, per tale motivo è necessaria anche la valutazione di colesterolo totale, LDL e trigliceridi.

3.Individuare precocemente eventuali comorbilità. Nello specifico è necessario il controllo della funzionalità tiroidea, specie in età prepuberale, a causa dell’alto rischio di sviluppare una tiroidite autoimmune. Inoltre, per la forte associazione tra celiachia e diabete di tipo 1, è consigliabile anche una valutazione del profilo glicemico. [18]

Figura 6. Follow-up dei pazienti celiaci in età pediatrica.

Conclusioni

La malattia celiaca è una patologia sistemica autoimmune, molto frequente in età pediatrica, scatenata dall’ingestione di glutine, in soggetti geneticamente predisposti. Il quadro clinico è molto variabile, può essere del tutto silente o caratterizzato da sintomi intestinali e/o extraintestinali. Le nuove linee guida ESPGHAN sulla diagnosi della MC semplificano ulteriormente il work-up diagnostico, sia rivedendo il ruolo degli HLA-DQ2/DQ8, sia riservando l’esecuzione della biopsia intestinale solo a quei casi con sierologia non discriminante. Questo facilita il compito del gastroenterologo pediatra, migliorando anche la compliance del paziente. Attualmente, l’unico trattamento efficace e riconosciuto della MC è la dieta aglutinata, capace di apportare un miglioramento clinico-laboratoristico e isto-patologico.

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Introduzione

La sindrome PEHO (Progressive Encephalopathy with Edema, Hypsarrhythmia and optic atrophy – MIM 260565) è una malattia neurodegenerativa rara, appartenente al gruppo delle encefalopatie progressive infantili. Ha una trasmissione probabilmente autosomica recessiva ed eziologia ancora non nota. E’ stata per la prima volta descritta da Salonen nel 1991 in uno studio riguardante un gruppo di 14 pazienti di origine finlandese [1]. Casi di sindrome PEHO sono stati descritti in tutto il mondo, ma tale condizione è più comune in Finlandia con un’incidenza stimata di 1:74.000 [2]. La prevalenza di questa sindrome a livello mondiale non è nota ma è stato stimato che sia di 0.5- 0.6 su 1000 nati vivi. L’incidenza è maggiore nei figli nati da genitori consanguinei. Nel 2017 il gruppo di Anttonen ha identificato la mutazione riguardante l’originario cluster di pazienti finlandesi studiato da Salonen, rappresentata dalla mutazione in omozigosi p.Ser31Leu nel gene ZNHIT3 [3]. La mutazione del gene ZNHIT3 descritta in questo gruppo di pazienti e riscontrata solo in rari casi al di fuori della Finlandia (come nel caso proposto recentemente da Ounap e collaboratori [4]) supporta l’ipotesi di una comune origine ancestrale delle famiglie coinvolte nel primo studio del 1991, facilitata dalla posizione geografica della Finlandia.

La PEHO è una sindrome, dunque, molto rara descritta, oltre che in Finlandia, in Australia, Turchia, Giappone, Sud America, Italia e altri paesi europei. Tuttavia, i pazienti non finlandesi costituiscono in totale circa la metà dei casi pubblicati fino ad oggi. Oltre che di PEHO, è usuale parlare anche di sindromi PEHO-like, cui si fa riferimento per indicare condizioni che non presentano tutti i criteri necessari per parlare di sindrome PEHO.

Criteri diagnostici

I criteri diagnostici della sindrome PEHO (Tabella 1, Chitre et al, 2018) sono stati introdotti da Somer nel 1993 [2] e descrivono un’encefalopatia infantile progressiva caratterizzata da grave e precoce ipotonia (ad esordio neonatale o, meno frequentemente, infantile), ritardo dello sviluppo psicomotorio (difficoltà nella deambulazione o nel mantenere la posizione seduta, assenza di linguaggio) e crisi convulsive (tipo mioclonie o spasmi infantili con ipsaritmia farmaco- resistente).

Tabella 1.

I segni neuro- oftalmologici più frequenti sono la perdita della fissazione visiva e l’atrofia dei dischi ottici, quest’ultima identificabile all’oftalmoscopia prima dei 2 anni di vita (con elettroretinogramma normale e alterazioni dei potenziali evocati visivi - PEV). I nervi ottici mostrano perdita della mielinizzazione e gliosi, mentre le fibre nervose retiniche e gli strati di cellule gangliari sono atrofiche.

Il segno radiologico principale alla valutazione con RMN (Figura 1, Chitre et al, 2018) è l’atrofia cerebrale che riguarda prevalentemente il cervelletto e il tronco encefalico, con un coinvolgimento più lieve della corteccia cerebrale. Lo strato granulare interno del cervelletto può essere totalmente assente o contenere pochi neuroni, mentre le cellule di Purkinje mostrano arborizzazioni dendritiche anomale. Studi seriali di RMN hanno dimostrato la natura progressiva delle immagini osservate.

I segni elettroencefalografici (EEG) non sono citati nei criteri di Somer, ma diversi studi hanno evidenziato anomalie EEG-grafiche nei bambini con sindrome PEHO, frequentemente rappresentate da ipsaritmie farmaco- resistenti tra i 3 e gli 11 mesi di vita.

Dal punto di vista biochimico, sono stati descritti bassi livelli di Insulin- like growth factor 1 (IGF-1) e livelli aumentati di nitrati e nitriti nel liquido cerebrospinale.

Figura 1.

Le sindromi PEHO-like sono molto più frequenti e hanno molti elementi in comune con la sindrome PEHO, anche se non caratteristici; presentano, infatti, alterazioni neuroradiologiche simili e non manifestano segni di progressione. Oltre l’atrofia di cervelletto e tronco encefalico, altri segni neuroradiologici che si possono riscontrare sia nella sindrome PEHO che nelle sindromi PEHO-like sono l’ipoplasia del corpo calloso e anomalie di intensità di segnale della sostanza bianca cerebrale. Nelle sindromi PEHO-like, invece, non si riscontrato atrofia cerebrale alla RMN, segni oftalmologici e bassi livelli di IGF-1 nel liquido cefalorachidiano.

Decorso clinico

L'esordio si verifica nelle prime settimane o nei primi mesi di vita, con comparsa di ipotonia, problemi di suzione e movimenti anomali. Alla nascita, può essere presente edema a carico del volto o degli arti. Nel primo anno di vita compaiono le crisi epilettiche (spasmi infantili, ipsaritmia). Durante l'infanzia si evidenzia anche la perdita di fissità dello sguardo, con movimenti anomali degli occhi e atrofia ottica. Sono descritti, inoltre, microcefalia acquisita (o secondaria, ossia la circonferenza cranica alla nascita è nella media), riflessi osteo- articolari vivaci, anomalie nei potenziali evocati uditivi, velocità di conduzione nervosa ritardata nella tarda infanzia e dismorfismi, quali viso a forma di pera, fronte stretta, epicanto, naso corto con narici anteverse, guance piene, bocca aperta con labbro superiore ricurvo, mento arretrato, lobi delle orecchie prominenti, dita affusolate. Una delle caratteristiche notata con maggiore incidenza nei casi descritti da Chitre e collaboratori [5] è l’eccessiva sonnolenza comune ai bambini con sindrome di PEHO rispetto alle altre encefalopatie epilettiche. La prognosi è infausta e la maggior parte dei pazienti muore nei primi anni di vita. La principale causa di morte è l’insufficienza respiratoria secondaria principalmente a polmoniti ab ingestis.

Genetica

La sindrome PEHO e le sindromi PEHO-like si caratterizzano per un’importante eterogeneità genetica [6], elemento comune a diverse patologie del neurosviluppo e neurodegenerative causate da mutazioni in geni diversi implicati in funzioni sovrapponibili e che determinano grave encefalopatia progressiva ed epilessia. Sono state descritte in questi anni sia mutazioni autosomiche recessive che dominanti e i geni principalmente chiamati in causa sono ZNHIT3, CDKL5, CCDC88A, KIF1A, TBCD e PRUNE1. Molti di questi geni sono associati con il normale funzionamento dei microtubuli del citoscheletro.

Nel 2017 il gruppo di Anttonen [7] ha pubblicato sulla rivista Brain l’identificazione della mutazione recessiva in omozigosi p.Ser31Leu del gene ZNHIT3 in un gruppo di pazienti finlandesi affetti da sindrome PEHO. Il gene ZNHIT3 codifica per la proteina 3 contenente un dominio HIT a dita di zinco (zinc finger HIT domain- containing protein 3). La mutazione p.Ser31Leu produce una variante di proteine ZNHIT3 che tende a formare aggregati nucleari con alterazioni, quindi, del normale folding proteico. La funzione difettosa di ZNHIT3 sembra correlata alle alterazioni cerebellari osservate nei bambini con sindrome PEHO, probabilmente da associare alla compromissione della sopravvivenza neuronale e alle alterazioni della migrazione delle stesse cellule neuronali.

La mutazione autosomica dominante de novo del gene CDKL5 è stata per la prima volta descritta nel 2016 dal gruppo di Gawlinski in un paziente maschio con sindrome PEHO- like [8].

La mutazione troncante in omozigosi del gene CCDC88A è stata per la prima volta descritta da Nahorski nel 2016 [9] e riportata più recentemente da Abdulkareem [10] in una famiglia consanguinea di origine saudita con sindrome PEHO-like.

Altra mutazione descritta è quella del gene KIF1A, dapprima da Langlois [11] e dopo da Samanta [12]. Nello studio del 2018 è stato descritto un bambino con sindrome PEHO in cui alla biopsia muscolare è stato rilevato un deficit isolato del complesso IV della catena respiratoria mitocondriale associato alla mutazione de novo in eterozigosi c.757G>A (p.E253K) del gene KIF1A. La proteina codificata normalmente da questo gene è una proteina motoria anterograda che trasporta gli organelli lungo il sistema di microtubuli.

Mutazioni bialleliche di TBCD, un gene codificante per una delle cinque co- chaperonine richieste per assemblare l’eterodimero α/β- tubulina, cruciale nell’organizzazione del citoscheletro, è stata trovata in associazione a un fenotipo di sindrome PEHO-like caratterizzata da ipotonia, grave ritardo psico- motorio, encefalopatia epilettica infantile con atrofia ottica, anomalie dei potenziali evocati visivi, riflessi tendinei vivaci, microcefalia, progressiva atrofia del sistema nervoso centrale (coinvolgente principalmente cervelletto e tronco encefalico) con interessamento della sostanza bianca encefalica [13,14].

PRUNE1

PRUNE1 (localizzato sul cromosoma 1q21.3) codifica per una proteina di 453 amminoacidi che appartiene alla superfamiglia delle DHH (Asp-His-His) fosfoesterasi ed esopolifosfatasi, molecole importanti per la motilità cellulare e implicate nei processi di metastatizzazione e progressione tumorale. Il legame di PRUNE con GSK-3ß determina un regolazione inibitoria cruciale per molte delle funzioni neuronali, inclusa la crescita dei neuriti, la formazione delle sinapsi, la neurogenesi e sopravvivenza neuronale. Inoltre, è stato dimostrato come l’iperespressione neuronale di GSK-3ß porti a un ritardo dello sviluppo postnatale e della differenziazione dei neuroni nel cervello di topo [15]. Ulteriori prove per un coinvolgimento di PRUNE nello sviluppo cerebrale è fornito da ricerche del pattern di espressione temporo- spaziale di PRUNE durante lo sviluppo cerebrale del topo, che ha rivelato una forte espressione in molte delle regioni cerebrali durante lo sviluppo iniziale indicativo di un ruolo nella neurogenesi e nella migrazione neuronale [16]. Karaca e collaboratori hanno identificato mutazioni bialleliche in PRUNE1 come possibili cause genetiche di microcefalia, atrofia corticale, corpo calloso sottile o ipoplastico, atrofia cerebellare e ritardo nello sviluppo globale [17].

Nel 2017 il gruppo di Zollo e Salpietro [18,6] ha messo in risalto l’importanza del gene PRUNE1 per il normale sviluppo dell’encefalo, associando la sua mutazione a casi di microcefalia e di alterazioni del neurosviluppo. Questo studio ha evidenziato che le mutazioni patogenetiche causano un aumento di attività enzimatica esopolifosfatasica (PPase/PPX) di PRUNE1, che PRUNE1 mutato colocalizza coi microtubuli durante la formazione del fuso mitotico attraverso i legami α/β- tubulina e ha anche dimostrato che le mutazione di PRUNE1 causano un ritardo nella polimerizzazione dei microtubuli. È stato, inoltre, sottolineato il ruolo di PRUNE1 durante i processi di proliferazione, migrazione e differenziazione dei precursori cellulari dei neuroni granulari e delle cellule di Purkinjie. Lo studio ha coinvolto 13 famiglie provenienti da Oman, India, Iran e Italia. In una di queste famiglie è stata identificata una mutazione p.D106N in omozigosi coinvolgente un residuo di acido aspartico del motivo DHH attivo e conservato. Il fenotipo della famiglia affetta da tale mutazione ha presentato i criteri utili per la diagnosi di sindrome PEHO, inclusi grave ipotonia esordita quasi subito dopo la nascita e profondo ritardo dello sviluppo globale, perdita precoce della fissità visiva e atrofia ottica, normale circonferenza cranica alla nascita con evoluzione in microcefalia progressiva, encefalopatia infantile epilettica con ipsaritmia, progressiva atrofia del sistema nervoso centrale con interessamento soprattutto di cervelletto e tronco encefalico. In aggiunta, i probandi presentavano note dismorfiche peculiari (fronte stretta, naso corto, bocca aperta) e criteri aggiuntivi per la diagnosi della sindrome PEHO, come coinvolgimento progressivo della sostanza bianca alla RMN encefalo, edema del volto e/o delle articolazioni, potenziali evocati uditivi alterati, riflessi tendinei vivaci nella prima infanzia e velocità di conduzione nervosa periferica rallentata nella tarda infanzia [18].

Nuove prospettive terapeutiche

L’identificazione delle mutazioni dei geni ZNHIT3, CDKL5, CCDC88A, KIF1A, TBCD e PRUNE1 ha ampliato il pannello di geni da valutare per lo screening nei pazienti che presentano segni clinici e strumentali compatibili con sindrome PEHO e sindromi PEHO-like. Inoltre, gli studi su PRUNE1 si stanno intensificando anche per quanto riguardo l’ambito oncologico, visto il ruolo di questo gene e della proteina che esso codifica nei processi di promozione tumorale.

Nel 2017 Ferrucci e collaboratori [19] hanno presentato un lavoro inerente la creazione di un piccolo peptide cellula- permeabile (CPP, cell-permeable peptide) capace di compromettere l’interazione del complesso proteico Nme1- Prune1 in modelli murini. È dimostrato che il complesso citoplasmatico Nme-1 (anche noto come NDPK-A) e Prune-1 induca le proprietà migratorie delle cellule e la disseminazione metastatica di diversi tumori maligni. Nme-1, in particolare, è stato trovato iperespresso in diverse linee cellulari tumorali, come melanoma, carcinoma della mammella, carcinoma orale a cellule squamose e linfoma. Alti livelli di proteina Nme-1 sono stati anche associati con una scarsa prognosi e con una scarsa capacità di sopravvivenza nei pazienti affetti da osteosarcoma e tumori ematologici. La letteratura ha, inoltre, riportato l’associazione tra l’alterata attività di Prune-1 e la progressione tumorale, soprattutto nei pazienti con tumori altamente metastatici di mammella, stomaco, esofago, non a piccole cellule del polmone e colon- rettali. Il complesso proteico Nme1- Prune1 sembra avere anche un ruolo fondamentale nelle cellule tumorali del neuroblastoma. Per tale motivo è stato sviluppato un peptide cellulo- permeabile (CPP) competitivo, in modo tale da mimare la regione di interazione tra Nme-1 e Prune-1 e impedirne il legame. CPP ha dimostrato di alterare l’interazione del complesso Nme1- Prune1 in diversi tumori, riducendo la proliferazione e la motilità cellulare di alcuni tumori solidi. Questi effetti anti- tumorali sono stati confermati in vitro per il tumore di mammella, prostata e colon-retto e per il neuroblastoma. Dunque, CPP ha dimostrato di indurre l’apoptosi nelle cellule tumorali e di inibire la disseminazione metastatica sia in vitro che in vivo in diverse cellule tumorali di modelli murini. Questi dati forniscono una nuova possibile opzione terapeutica per il trattamento della disseminazione metastatica nei tumori che sono caratterizzati da alterazioni nei livelli delle proteine Nme-1 e Prune-1.

Conclusioni

La sindrome PEHO costituisce un’entità rara visti i pochi casi descritti in tutto il mondo fino allo stato attuale. Il pannello di geni per le sindromi PEHO e PEHO- like è in continua espansione e ciò faciliterà nel tempo l’ampliamento delle possibilità diagnostiche nell’ambito delle patologie neurodegenerative ad esordio infantile. In tal senso, la ricerca genetica ha lo scopo di correlare un fenotipo a un determinato genotipo (sempre tenendo conto dell’ampia eterogeneità dei casi) ma, come si è osservato per la scoperta e per la descrizione del gene PRUNE1, rende anche possibile studiare il ruolo dei geni nei meccanismi di regolazione dell’organismo, in modo da poterne trarre giovamento per prospettive terapeutiche future.

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Abbreviazioni: SB (Sindrome di Bartter); PGE2 (Prostaglandine E2); GHD (deficit di GH)

Introduzione

La sindrome di Bartter è una tubulopatia ereditaria, autosomica dominante o recessiva, dovuta ad una alterazione a carico del trasportatore Na-K-2Cl localizzato a livello dell’ansa di Henle. E’ una patologia rara, l’incidenza annua stimata in Europa, infatti, è di 1:1.000.000, con una predominanza del sesso maschile. E’ caratterizzata da Ipokaliemia, iponatriemia, alcalosi metabolica ipocloremica, iperreninemia e iperprostaglandinemia, con aumento dell’escrezione urinaria di Ca. Clinicamente si manifesta principalmente con vomito, scarsa crescita, pressione arteriosa bassa o normale. [1]

Fisiopatologia

In condizioni fisiologiche, l’ansa di Henle riassorbe il 25% del Na filtrato e svolge un ruolo importante nel mantenimento del volume extracellulare e nell’equilibrio idroelettrolitico, determinando una riduzione dell’osmolalità della preurina [Figura 1]. Il meccanismo di trasporto principale a livello del segmento spesso è infatti un simporto Na-K-2Cl (NKCC), guidato dal gradiente idroelettrochimico del Na. Grazie ad una ATPasi Na/K dipendente il Na raggiunge l’interstizio cellulare, mentre il K, dapprima all’interno della cellula, fuoriesce sia attraverso specifici canali presenti su entrambi i lati della membrana (canali ROMK), sia attraverso un cotrasportatore K-Cl espresso a livello basale. A sua volta il Cl lascia la cellula sia grazie al suddetto cotrasporto sia grazie a specifici canali (ClC-Kb) associati ad una proteina transmembrana, denominata barttina, necessaria per la loro funzione. L’attività di questi trasportatori fa si che si crei un potenziale transtubulare che facilità il riassorbimento paracellulare di cationi, in particolare Ca e Mg[2].

Figura 1. Funzione dei principali trasportatori di elettroliti a livello del segmento spesso dell'ansa di Henle [1]

Alla base della sindrome di Bartter vi è un’alterazione del trasporto di NaCl e del K a livello della porzione spessa dell’ansa di Henle, che si esplica su più livelli, a seconda del tipo di mutazione che coinvolge, direttamente o indirettamente, lo scambiatore Na- K- 2 Cl. Ne risulta una perdita di Na, K e Cl, con conseguente alcalosi metabolica. La riduzione del volume extracellulare, conseguente alla poliuria che ne deriva, determina un incremento della produzione di prostaglandine renali (PGE2) che, a loro volta, stimolano le cellule iuxtaglomerulari, responsabili dell’iperattivazione del SRAA (iperaldosteronismo ipereninemico). La pressione arteriosa, tuttavia, risulterà normale o bassa in relazione all’iponatriemia e alla riduzione del volume plasmatico.

A seconda della mutazione genetica responsabile, possiamo distinguere cinque di verse tipologie di Sindrome di Bartter, le prime quattro si trasmettono in forma autosomica recessiva, mentre l’ultima in forma autosomica dominante. [3] [Figura 2].

Figura 2. Principali tipologie genetiche della Sindrome di Bartter.

TIPO I: Dovuta ad un’alterazione a carico del gene SLC12A1 che codifica per il trasportatore NKCC. Sono state riscontrate più di 63 mutazioni diverse associate a questa forma. I sintomi sono generalmente presenti alla nascita e si caratterizzano per grave perdita di sale, poliuria, ipostenuria e scarsa crescita. Già in utero è possibile riscontrare polidramnios, dovuto a poliuria fetale, con conseguente aumento del rischio di parto prematuro. Caratteristica comune è inoltre l’ipercalciuria, che può portare a nefrocalcinosi e / o osteopenia. La diagnosi prenatale è necessaria poichè il disturbo è associato a significativa morbilità e mortalità, se non trattato tempestivamente in modo appropriato. Gli studi sul liquido amniotico per stabilire la diagnosi hanno avuto risultati contrastanti. E’ stato visto come i livelli di aldosterone nel liquido amniotico non sembrano avere un ruolo diagnostico importante, mentre in uno studio abbastanza datato è stato dimostrato che i livelli di Cloro nei bambini con SB risultano più elevati del normale. Inoltre, potrebbe essere utile la valutazione delle proteine totali e dell’alfa-fetoproteina nel liquido amniotico, che risulteranno ridotti rispetto al normale. [4;5]

TIPO II: La SB di tipo II, anche detta variante prenatale, si manifesta più frequentemente con sintomi gravi nel periodo neonatale, anche se è possibile un’insorgenza tardiva per l’ampio fenotipo della malattia. In questo caso si realizza una perdita di funzione del canale ROMK, codificato dal gene KCNJ1. A tal proposito sono state descritta più di 40 mutazioni diverse che determinano una perdita di funzione della proteina in questione, con conseguente sovraespressione compensativa dei canali del potassio e, di conseguenza, la perdita dello stesso. In ogni caso, l’ipopotassemia sembra essere più mite ed è possibile osservare nei primi giorni di vita anche un’iperkaliemia, probabilmente dovuta ad una immaturità della pompa Na-K- ATPasi. [2]. In un recente studio condotto da O’ Donnel è stata dimostrata un’anomala conformazione della proteina ROMK che quindi viene riconosciuta dal sistema di degradazione delle proteine associata al reticolo endoplasmatico (ERAD) ed eliminata. Queste scoperte suggeriscono che futuri approcci terapeutici potrebbero focalizzarsi su un’eventuale correzione del folding di ROMK [6]

TIPO III: In questo caso è implicato il gene CLCNKB, con conseguente ridotta espressione o perdita di funzione del canale del Cl. Sono state descritte circa 75 mutazioni diverse che, anche in questo caso, fanno si che l’espressione fenotipica sia alquanto varia. Possiamo infatti distinguere una forma prenatale, neonatale ed una forma simile alla Sindrome di Gitelman. Secondo alcuni autori questo potrebbe essere dovuto a vari gradi di compensazione del flusso del cloro attraverso la membrana basolaterale[7]. Nella maggior parte dei casi esordisce durante la prima infanzia con ipokaliemia, iponatriemia, poliuria,polidipsia e scarsa crescita. In questa forma, inoltre, l’ipocloremia è più grave probabilmente a causa dell'espressione del CLC-Kb in altre parti del nefrone, mentre la nefrocalcinosi si verifica meno frequentemente rispetto alle altre forme.[2]

TIPO IV: Le mutazioni del gene BSND causano il tipo IVa e provocano una compromissione dell'inserzione della barttina a livello dei canali dei canali CLC-Kb e CLC-Ka, presenti sulla membrana plasmatica sia del segmento spesso dell’ansa di Henle sia dell’orecchio interno, determinando un’alterazione del trasporto di elettroliti a livello renale e a livello della stria vascolare e del labirinto vestibolare[2]. Sono state segnalate sei diverse mutazioni della barttina (R8L, R8W, G10S, Q32X, G47R ed E88X). Tra queste quella che sembra essere associata ad un fenotipo più grave è la E88X. In uno studio recente condotto da Nomura et al è stato dimostrato che la ritenzione di forme mutanti di barttina nel reticolo endoplasmatico (ER) è eziologicamente legata alla sindrome di Bartter di tipo IV e che il trattamento delle cellule renali del cane con 17-allilammino-17-demetossigeldanamicina (17-AAG) ha migliorato l’espressione della barttina con mutazione R8L e G47R, con conseguente miglioramento dell’ipopotassemia, dell’alcalosi metabolica e dell’udito. [8]

Al contrario, il tipo IVb è un disturbo digenico con mutazione dei geni CLCNKA e CLCNKB, che può portare a compromissione del funzionamento dei canali del cloro, presenti anche a livello dell’orecchio interno, e, di conseguenza, sia un’importante perdita di sali che sordità.

Anche in questo caso il polidramnios e il parto pretermine sono caratteristiche tipiche. I pazienti con mutazioni di BSND hanno in genere un difetto più importante della capacità di concentrazione urinaria rispetto ai casi con mutazioni CLCNKA e CLCNKB. [2]

I pazienti con SB IVa e IVb mostrano in genere fenotipi gravi con ritardo della crescita, scarsa risposta ai FANS e, a volte, precoce progressione della malattia renale allo stadio terminale.

TIPO V: Anche conosciuta come ipocalcemia autosomica dominante associata a Sindrome di Bartter. In questo caso il gene implicato è il gene CASR, espresso sulla superficie basolaterale della porzione spessa dell’ansa di Henle, che codifica per il recettore sensibile al calcio, il quale, in condizioni fisiologiche, stimolato da un aumento delle concentrazioni sieriche di Ca e Mg, determina un’inibizione del riassorbimento di Ca bivalente. Di conseguenza, un guadagno di funzione di questo gene, è responsabile di ipocalcemia e ipercalciuria.[2] Inoltre, mutazioni iperattivanti come A843E, secondo uno studio condotto da Carmossino M., sono correlate ad un’inibizione della fosforilazione e attivazione di NKCC, probabilmente mediata da metaboliti dell’acido arachidonico, con conseguente perdita di sali. [9]

SB transitoria: Infine possiamo distinguere un’ultima forma, conosciuta come Sindrome di Bartter prenatale transitoria, legata ad un’alterazione del gene MAGE-D2, che mappa sul cromosoma X e che codifica per l'antigene melanoma-associato D2. Questo gene durante la vita intrauterina è importante per il riassorbimento del Na nel rene fetale e per l’omeostasi del liquido amniotico. Questa proteina interagisce con NKCC, aumentandone sia l’espressione che l’attività sulla superficie cellulare. Le mutazioni di MAGE-2D riducono sia l’espressione di NKCC, presente nel tratto spesso dell’ansa di Henle, sia del trasportatore di NaCl sensibile ai tiazidici, presente nel dotto collettore. Fenotipicamente si manifesta con polidramnios e quindi maggiore rischio di parto pretermine, oltre che una forma grave ma transitoria di SB, con conseguente risoluzione della poliuria e decremento dei livelli di renina e aldosterone, oltre che diminuzione dei livelli di PGE2 nelle urine. La natura di questo fenomeno transitorio non è chiara. [2] Secondo alcuni studiosi MAGE- D2 ha un ruolo nella corretta espressione dei cotrasportatori nella porzione midollare del rene fetale in condizioni di ipossia. Dopo la nascita, l’aumento dei livelli di ossigeno a livello della midollare renale e la crescente sensibilità dell’adenilato-ciclasi alla vasopressina fanno si che si realizzi una ridotta dipendenza da MAGE-D2 [10].

Complicanze

Le complicanze della sindrome di Bartter sono per lo più conseguenti allo squilibrio idroelettrolitico. Molto frequente è l’ipercalciuria che porta a nefrocalcinosi, ridotta densità ossea e scarsa crescita. [3] L’ipopotassemia cronica si associa inoltre ad un maggior rischio di artimie, con conseguente morte cardiaca improvvisa, e rabdomiolisi, responsabile di insufficienza renale acuta. [11] I pazienti con SB possono andare incontro anche a nefrite interstiziale ed insufficienza renale cronica.

Diagnosi

La diagnosi di SB è in gran parte di esclusione in pazienti che presentano ipopotassiemia inspiegabile e alcalosi metabolica con una pressione sanguigna normale o bassa e in cui sono escluse altre eziologie più comuni. Il test di laboratorio più utile è la misurazione della concentrazione di Cl nelle urine, che di solito è maggiore di 40 mmol / l in pazienti con SB.

La misurazione dell'escrezione urinaria di Ca, che di solito è normale o elevata nei pazienti con SB, è un altro metodo di diagnosi. Quest’ultima può essere determinata con una raccolta delle urine nelle 24 ore o stimata dal rapporto calcio-creatinina (Ca / Cr) in un campione spot di urina. L'intervallo di valori normali per queste misurazioni è superiore a 4 mg/kg/die o superiore a 0,21 nel rapporto urinario Ca / Cr [3].

Di seguito è riportata una flow-chart che potrebbe risultare molto utile nell’approccio diagnostico [Figura 3]

Figura 3. Algoritmo diagnostico della SB.

La diagnosi differenziale va eseguita con:

-Sindrome di Gitelman: tubulopatia ereditaria più frequente a trasmissione autosomica recessiva, dovuta ad un’alterazione del gene SLC12A3 che codifica per il trasportatore Na-Cl- sensibile ai tiazidici localizzato a livello del dotto collettore. E’ caratterizzata da alcalosi metabolica ipokaliemica in associazione a ipomagnesemia e ipocalciuria. Nonostante alcune caratteristiche cliniche (assenza di polidramnios, età di insorgenza più tardiva, minore gravità,) e laboratoristiche (ipocalciuria) differenti rispetto alla SB, alcuni fenotipi possono essere molto simili. Per tale motivo spesso è necessaria la conferma genetica.

-Uso di farmaci nefrotossici (es. aminoglicosidi, amfotericina B, metalli pesanti)

-Perdite extrarenali di NaCl: attraverso il tratto gastrointestinale (cloridorrea congenita) o attraverso la cute (fibrosi cistica). In questi casi, data la normale funzionalità tubulare, l’escrezione del Na sarà bassa.

-Abuso di diuretici: in questo caso la misurazione del Cl urinario, eseguito in diversi momenti, ci permette di fare una distinzione con la SB, in cui, a differenza dell’eccessivo uso di diuretici, le concentrazioni di Cl sono persistentemente elevate.

-Bulimia: il cloro urinario risulterà basso. [2]

Terapia

L’obiettivo è correggere principalmente l’alcalosi metabolica e l’ipopotassemia, pertanto il trattamento si basa essenzialmente su tre cardini:

1.Integrazione orale del Cloruro di Potassio: La dose di supplementazione di KCl deve essere titolata individualmente in base alle esigenze del paziente e deve compensare la quantità persa dal rene. Tuttavia, questa modalità di terapia di integrazione è quasi totalmente inefficace da sola, poiché il potassio somministrato viene perso attraverso il rene in un breve periodo di tempo [3].

2.Riduzione delle prostaglandine mediante l’inibizione della loro produzione attraverso l’uso di FANS: Il farmaco più utilizzato è l’indometacina. La dose raccomandata è 2-3 mg/kg in due o tre dosi. L'indometacina riduce la perdita di sale e il grado di alcalosi ipokaliemica, correggendo anche la ridotta capacità di concentrazione delle urine. Altri FANS utilizzati sono l'acido acetilsalicilico (100 mg / kg / giorno), ibuprofene (30 mg / kg / giorno) o ketoprofene (20 mg / kg / giorno). [3] L’uso dei FANS è associato ad una significativa riduzione dell'ipercalciuria ed un miglioramento del potassio sierico, con conseguente ridotta necessità di supplementazione di K e Na.[12]. L’uso cronico dei FANS tuttavia si associa ad un potenziale rischio gastrolesivo, con comparsa di gastrite, anche grave, e ulcere gastriche, e ad un effetto nefrotossico, correlato ad iperfiltrazione renale e proteinuria, con evoluzione verso la glomerulosclerosi focale. Ultimamente, in diversi studi, si sta ponendo l’attenzione verso gli inibitori selettivi della COX-2, che si associano non solo ad un minore rischio di gastrolesione, ma anche ad una ridotta iperfiltrazione e quindi un ridotto danno renale. In particolare in uno studio è stato dimostrato come l’uso di Celecoxib sia stato associato ad una migliore compliance da parte dei pazienti con riduzione significativa sia del rischio di complicanze gastrointestinali che di iperfiltrazione renale. Tuttavia, nell'ultimo decennio, è stato osservato un aumento degli eventi cardiovascolari associato all'uso degli inibitori selettivi della COX-2, probabilmente dovuto ad uno squilibrio tra la produzione di prostaciclina e trombossano a livello piastrinico. Tali studi sono però stati condotti su pazienti adulti o anziani ad alto rischio cardiovascolare. Esistono infatti pochi studi a lungo termine che valutano la sicurezza cardiovascolare di celecoxib, ma non si può trarre alcuna conclusione. Si può quindi ipotizzare che l'effetto collaterale sul sistema cardiovascolare non sia un fattore di rischio nei pazienti con SB, ma sono necessari ulteriori studi a riguardo. Il follow-up a lungo termine ha dimostrato che i pazienti in trattamento con FANS possono sviluppare proteinuria. In questa situazione, un inibitore del RAAS può essere usato come farmaco sostitutivo del FANS, monitorando attentamente sia la funzione renale che la pressione sanguigna, per il rischio di grave ipotensione. A conferma di ciò, nello stesso studio è stato visto come la sostituzione del FANS con Enalapril ha determinato una riduzione della proteinuria. In ogni caso, Gasongo et al suggeriscono che, dato che l’inibizione della prostaglandine riduce a sua volta la produzione di renina, sarebbe utile monitorare i livelli di renina plasmatica per valutare l’efficacia del trattamento con FANS, oltre che per regolarne la posologia alla dose minima necessaria per sopprimere la renina plasmatica nell'intervallo normale, in modo tale da evitare effetti collaterali a lungo termine. Infine, è stato dimostrato come, in corso di trattamento con FANS, i pazienti con SB di tipo 1 e 2 avevano una marcata diminuzione del calcio nelle urine, ma c'erano pochi cambiamenti nel calcio urinario in pazienti con SB di tipo 3. Diversi studi hanno confermato il ruolo delle prostaglandine nell’omeostasi del calcio, infatti la loro inibizione agirebbe sull’aumento del riassorbimento del calcio, con conseguente diminuzione dei livelli di PTH e del turnover osseo. La riduzione dell’ipercalciuria, di conseguenza, ridurrebbe al minimo la progressione verso la nefrocalcinosi.

3.L’uso di diuretici risparmiatori di potassio che antagonizzano l’azione dell’aldosterone: ad esempio spironolattone, eplerenone e amiloride che aumentano il potassio sierico e migliorano l’alcalosi metabolica. Spironolattone ed eplerenone agiscono antagonizzando direttamente l’aldosterone, mentre l’amiloride, agendo sui canali Enac localizzati a livello del tubulo contorto distale e nel dotto collettore, responsabili dell’assorbimento del sodio, annulla il gradiente elettrogenico e quindi l’escrezione del K, associandosi a meno effetti collaterali, come la ginecomastia. [2] Un recente studio, condotto da Mazaheri, ha analizzato il ruolo dell’acetazolamide,inibitore dell’anidrasi carbonica, nel trattamento dei bambini con SB. Nello specifico è stato visto come la coorte di pazienti trattata con indometacina, enalapril e spironolattone più acetazolamide per quattro settimane presentasse un significativo aumento del potassio sierico, con parallela riduzione della concentrazione sierica di aldosterone e renina plasmatica e miglioramento dell’alcalosi metabolica, suggerendo di conseguenza un possibile ruolo nell’approccio terapeutico dei pazienti con SB [13].

E’ opportuno fare un ultimo accenno al trattamento con GH nei bambini con SB. Come precedentemente accennato, la sindrome di Bartter si caratterizza anche per scarsa crescita e bassa statura nell’adulto e spesso questo rappresenta il segno clinico più frequentemente riscontrato, che conduce al sospetto diagnostico. Alla base di questa problematica, oltre che una riduzione del volume intravascolare ed una malnutrizione, è stato suggerito il ruolo dell’ipopotassemia cronica, che determinerebbe una riduzione dei livelli circolanti di GH e di IGF-1. [14] A conferma di ciò diversi studi in letteratura hanno riportato un deficit di GH nei bambini con SB. Nello specifico in un recente studio condotto da I. Spector-Cohen, su sette bambini affetti da Sindrome di Bartter prenatale, quattro presentavano un deficit di GH, dopo test di stimolazione, e sono stati trattati con GH ricombinante. Di questi un paziente ha interrotto precocemente il trattamento, un paziente, gravemente sottopeso, ha presentato una scarsa risposta, mentre due pazienti dopo quattro-cinque anni di terapia, hanno avuto un ottimale guadagno in altezza. Nonostante la scarsa coorte di pazienti presa in esame, questo studio dimostra come i bambini con scarsa crescita e bassa statura e con GHD, possano giovarsi della terapia con GH ricombinante. [15]

Infine, negli ultimi anni, si sta dando spazio sempre di più ad una medicina personalizzata, capace di selezionare delle terapie specifiche per la singola problematica. Questo è possibile grazie alle moderne tecniche diagnostiche molecolari che permettono di individuare il difetto genetico che può così diventare target specifico terapeutico. Anche nel caso della Sindrome di Bartter sono presenti alcuni studi sperimentali che hanno l’obiettivo di agire direttamente sul difetto genetico. Per esempio uno studio molto recente condotto da Y. Matsuura analizza il ruolo del Tacrolimus, inibitore della calcineurina, nei pazienti affetti da SB tipo 4. In modelli murini con mutazione della Barttina, è stato visto come la somministrazione di Tacrolimus migliori la fosforilazione sia di NKCC2 che di NCC, con conseguente riduzione dell’escrezione e aumento dei livelli sierici di K e quindi miglioramento del fenotipo clinico. Questa possibilità terapeutica può essere presa in considerazione ma necessita sicuramente di ulteriori studi. [16]

Prognosi

La prognosi dipende da diversi fattori, tra cui il genotipo, la diagnosi precoce ed il conseguente avvio tempestivo della terapia, tale da migliorare il quadro clinico, evitare lo sviluppo di complicanze e ritardare quanto più possibile la progressione della malattia. Soprattutto il Tipo III, se trattato adeguatamente, si associa ad una buona prognosi. Una piccola percentuale di pazienti tuttavia, progredisce verso l’insufficienza renale cronica. [17]

Conclusioni

La sindrome di Bartter è una condizione clinica rara ma al contempo abbastanza complessa. Di conseguenza, deve essere sospettata in ogni bambino che presenti essenzialmente due caratteristiche cliniche: Scarsa crescita ed alcalosi metabolica ipocloremica associata ad ipokaliemia. La diagnosi precoce ed il trattamento adeguato migliorano l’aspettativa e la qualità di vita del paziente.

Bibliografia

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17. Al Shibli A., Narchi H. (2015). Bartter and Gitelman syndromes: Spectrum of clinical manifestations caused by different mutations. World J. Methodol. 5 (2), 55–61.

I bambini definibili “allergici” rappresentano circa il 25% della popolazione pediatrica. In caso di procedura chirurgica o anestesiologica, vengono frequentemente dirottati all’allergologo, spesso con finalità cautelativa rispetto ad un ipotetico rischio medico/legale.

Tuttavia, in molti casi, il pediatra con le proprie competenze è in grado di riconoscere il reale rischio allergico, identificando quei pazienti da sottoporre a valutazione allergologica e operando così uno screening preventivo a ridotto rischio, utile a non sovraccaricare il sistema e a limitare i costi.

Il cardine della valutazione allergologica è l’anamnesi, che metterà in luce la presenza di familiarità per atopia, la storia personale di allergia respiratoria e/o alimentare e, specialmente, l’evenienza di precedenti reazioni avverse a farmaci o perioperatorie. L’esame obiettivo escluderà la presenza di malattie allergiche in atto.

Qualora il bambino non abbia mai avuto precedenti reazioni a farmaci o sostanze usate durante l’anestesia, non è indicata nessuna prova di screening, per l’elevato rischio di falsi positivi o negativi. Dunque non trova nessun indicazione il cosiddetto “pomfo di prova” eseguito poco prima della somministrazione del farmaco, spesso proposto agli specialisti allergologi. Nel caso d’intervento chirurgico in urgenza e reale sospetto di allergia perioperatoria, nell’impossibilità di avviare un regolare work-up, è suggerita la somministrazione di farmaci e sostanze alternative a quelle somministrate durante il pregresso intervento, in un ambiente predisposto a essere latex-free [1-3].

Epidemiologia

Le allergie perioperatorie (PA) sono eventi probabilmente in aumento a causa del maggior numero di interventi chirurgici pediatrici in anestesia ma, ad oggi, non esistono affidabili ed univoci dati epidemiologici. Diversi studi sulle reazioni di ipersensibilità perioperatoria indicano dati di prevalenza che vanno da 1/5.000 a 1/20.000. L’incidenza dell’anafilassi rimane tuttavia un evento raro, soprattutto nella popolazione pediatrica, con una mortalità del 3-9% se non adeguatamente trattata [1]. Purtroppo, ad oggi, ci sono ancora pochi studi in letteratura sulla possibilità di prevedere e di prevenire una reazione avversa perioperatoria nei bambini.

Eziologia

In caso di sospetta reazione avversa è fondamentale identificare l’agente causale al fine di instaurare adeguate misure preventive, se indicato. I principali agenti eziologici delle PA sono i miorilassanti (NMBA, Neuro Muscolar Blocking Agents) con una prevalenza di 1/6500, il lattice e gli antibiotici, in particolare i beta-lattamici. Più raramente risultano, invece, coinvolti anestetici locali (buvicaina, lidocaina, mepivacaina), clorexidina, colloidi, oppioidi, FANS, e steroidi (dallo 0.5% al 5%) [2-3][Tabella 1]. Nella raccolta anamnestica di primario ausilio sarà dunque la cartella anestesiologica con l’elenco e la cronologia dei farmaci somministrati durante l’intervento, la loro posologia, la sintomatologia registrata con il corretto timing degli eventi e, quando disponibile, l’esito del dosaggio della triptasi eseguito nelle ore successive alla sospetta reazione [3, 5].

Miorilassanti

I miorilassanti, ad oggi i principali responsabili di PA, causano reazioni perlopiù IgE-mediate (60%) anche alla prima somministrazione, probabilmente per precedenti sensibilizzazioni da parte di altri composti contenenti ioni di ammonio quaternario (detergenti, cosmetici, etc); mentre meno frequentemente possono causare reazioni non immunologiche di tipo anafilattoide [4].

Tabella 1. Principali agenti eziologici che possono causare reazioni allergiche in sala operatoria [1].

Antibiotici

Tra le reazioni avverse ai farmaci, quelle agli antibiotici sembrano essere le più comuni in età pediatrica, soprattutto le forme IgE-mediate da beta-lattamici. In realtà l’allergia alle penicilline, interessa solo lo 0.01% dei pazienti, più frequenti sono le manifestazioni cutanee riscontrate incorso di terapia antibiotica, ma legate a patologia infettiva concomitante (esantemi o orticaria infettiva) o all’interazione virus-farmaco con meccanismi non IgE-mediati (es. rash in pazienti con mononucleosi infettiva che assumono penicilline). Rari, ma possibili, sono i fenomeni di cross-reattività tra alcune famiglie di antibiotici, che si verificano nel 3-10% dei casi (ad esempio tra penicilline e cefalosporine e/o carbapenemi) [6].

Lattice

Il 7-8% delle PA è causato dal lattice con un’incidenza aumentata negli ultimi decenni ma in riduzione negli ultimi anni, grazie alla predisposizione di ambienti chirurgici latex free. Molti materiali e sostanze di routinario uso ospedaliero contengono lattice (lacci emostatici, guanti, cateteri, tappi dei flaconcini, ecc.) e possono causare reazioni allergichedi tipo immediato di varia entità, tra cui anche quadri molto severi. Durante la valutazione pre-operatoria, bisognerebbe porre attenzione su quei bambini che in anamnesi abbiano presentato reazioni cutanee, prurito e/o angioedema da contatto con palloncini o gomme contenenti lattice. Fattori di rischio per tale allergia sono inoltre: una storia di frequenti cateterizzazioni o frequenti interventi chirurgici invasivi (es. spina bifida o anomalie urologiche), allergie alimentari in special modo a kiwi, banana, avocado e castagna, ma anche a nocciole, fichi, melone, ananas, papaya, peperoni, etc., in quanto questi frutti condividono componenti proteiche potenzialmente immunogene con il lattice (Latex-fruit syndrome)[7]. In realtà, il rischio di reazione al lattice nei soggetti allergici a questi alimenti è solo dell’11%, viceversa quello di reazione ad uno degli alimentinel soggetto allergico al lattice è del 7%. Per l’allergia al lattice, tra le prove eseguibili dall’allergologo figurano sia le prove in vivo su cute che la diagnostica molecolare.

Anestetici locali

Tra i principali responsabili di consulenze e visite ambulatoriali allergologiche perioperatorie vi sono gli anestetici locali, usati soprattutto per le cure dentarie. In realtà questi sono responsabili di meno dell’1% di reazioni allergiche con un rischio di anafilassi quasi nullo; infatti la maggior parte delle reazioni da anestetici locali sono per lo più dovute ad accidentale iniezione intravascolare con conseguente tossicità locale o sistemica (cardiovascolare ed al sistema nervoso centrale) [8].

Nel caso di sospetta reazione perioperatoria, dopo aver identificato o meno l’agente eziologico sospetto, sarà necessario indirizzare il paziente allo specialista allergologo che potrà avviare il regolare work-up, avvalendosi, ove disponibili e standardizzati, di test in vitro (ImmunoCAP o BAT) e/o in vivo (SkinPrick Test, Intradermoreazione e Test di Provocazione Orale) [Figura 1]. Tali accertamenti saranno guidati dalla gravità della reazione manifestata e dall’agente causale potenzialmente identificato [Figura 2]. I test in vivo con i farmaci indiziati andrebbero eseguiti entro il periodo finestra (6 settimane-6 mesi dalla reazione sospetta), per ridurre il rischio di falsi negativi. Questi approfondimenti non trovano invece nessuna indicazione nel caso volessimo prevedere una condizione di allergia, in assenza di una precedente reazione allergica o, addirittura, senza che il farmaco da testare sia mai stato somministrato [2-3, 5].

Figura 1. Algoritmo per la diagnosi delle reazioni di ipersensibilità peri-operatorie [3].

Figura 2. Allergie perioperatorie: accertamenti allergologici da eseguire in base al sospetto clinico [2].

Patogenesi e fattori di rischio

Si definiscono PA tutti quegli eventi legati al contatto con sostanze farmacologiche e non, alla cui base sussiste una reazione immunologica (IgE- o non IgE-mediata) o un massivo rilascio di istamina (reazioni non immunomediate o “anafilattoidi”), che si instaurano subito prima, durante o subito dopo una procedura chirurgica in anestesia locale e/o generale. Nel 60-65% dei casi le PA sono IgE-mediate, mentre nel restante 35-40% si tratta di reazioni non IgE-mediate o non immunomediate (anafilattoidi).

Si definisce anafilassi (dal greco: ana filaxis, senza protezione) una immediata grave reazione sistemica che coinvolga almeno due organi e/o apparati, solitamente IgE-mediata e che metta a rischio la vita del paziente.

Le PA vanno poste in diagnosi differenziale con una serie di eventi e condizioni confondenti durante un intervento chirurgico quali: gli effetti legati al sovradosaggio, la tossicità, l’errata somministrazione di un farmaco in sede intraoperatoria, le reazioni vasomotorie, etc. [Tabella 2].

Tabella 2. Diagnosi differenziali dell’anafilassi perioperatoria [3].

Per quanto riguarda i fattori di rischio è importante sottolineare che le reazioni allergiche perioperatorie, seppur rare, possono avvenire in pazienti senza alcun fattore di rischio, già sottoposti o meno a precedenti interventi chirurgici e anestesia senza aver mai presentato alcuna reazione.Sono stati identificati comunque alcuni fattori e condizioni favorenti lo sviluppo di reazioni perioperatorie in base alle sostanze o ai farmaci somministrati [tabella 3].

L’atopia (predisposizione ereditaria a produrre IgE verso allergeni ambientali), secondo i dati della letteratura, non sembra essere associata ad un maggior rischio di reazioni perioperatorie né ad una maggiore severità di quest’ultime. Resta ancora incerto il suo ruolo nelle reazioni al lattice, propofol, chetamine, mezzo di contrasto e NMBA. Non dobbiamo, dunque, considerare a rischio i bambini con allergie a farmaci o sostanze non usate durante l’intervento [10].

In corso di raccolta anamnestica è opportuno prestare attenzione ai sopracitati fattori di rischio (es. lattice e miorilassanti), ma anche alle allergie alimentari alla soia (in particolare all’olio di soia), all’uovo e alle arachidi, in quanto potrebbero controindicare l’uso del propofol come anestetico endovenoso. Le più recenti raccomandazioni, in realtà, controindicano il propofol esclusivamente nei pazienti allergici all’uovo con storia di anafilassi [11-12].

Nel paziente asmatico che deve essere sottoposto ad interventi in elezione è consigliato eseguire una corretta valutazione preoperatoria, modulando la terapia in atto in caso di asma poco/mal controllata. Non ci sono dati certi che indichino un aumento del rischio statistico di PA nei soggetti asmatici, tuttavia, in caso di reazione, è possibile l’insorgenza di broncospasmo e l’uso di alcuni anestetici può facilitare la broncostruzione nei soggetti predisposti. L’incidenza di forme severe perioperatorie di asma è tuttavia relativamente bassa. Da registrare, in fase di anamnesi, quali fattori di rischio per il paziente asmatico sono le recenti riacutizzazioni che abbiano necessitato di corticosteroidi orali o di un uso frequente di broncodilatatore. Se l’intervento è indifferibile, il paziente deve pervenire all’intervento nelle massime condizioni ottenibili di controllo dell’asma (anche utilizzando il trattamento nell’imminenza dell’intervento). Alcuni autori consigliano un protocollo di premedicazione con corticosteroidi ed antistaminici solo in pazienti con asma non controllato che debbano subire interventi chirurgici in urgenza, per ridurre la severità della flogosi delle vie aeree e del broncospasmo, indotti dall’intubazione endotracheale stessa [13-14].

Tabella 3. Fattori favorenti reazioni perioperatorie per agente eziologico implicato [10].

È importante infine ricordare che i pazienti con storia di dermatite atopica, orticaria, rinite o rino-congiuntivite allergica, non presentano un maggior rischio peri-operatorio rispetto alla popolazione generale.Dunque da destinare ad eventuale valutazione allergologica sono soltanto i pazienti ad alto rischio, cioè coloro che:

•hanno già manifestato una pregressa reazione, confermata o sospetta, in corso di anestesia;

•indipendentemente da interventi chirurgici o anestesie, hanno presentato allergia a classi di farmaci o sostanze che verranno utilizzate in corso di intervento;

•hanno presentato una anafilassi severa indipendentemente dalla causa [2, 5].

Manifestazioni cliniche

Nel periodo perioperatorio possono manifestarsi segni e/o sintomi prevedibili o imprevedibili. Le manifestazioni prevedibili sono da ricondurre ad effetti collaterali, sovradosaggio o tossicità dei farmaci somministrati o interazioni farmacologiche. Tre le manifestazioni imprevedibili, invece, rientrano le idiosincrasie, le reazioni allergiche, l’anafilassi e le reazioni anafilattoidi, in pazienti precedentemente sani. I diversi meccanismi immunologici alla base comportano diversi quadri clinici [Tabella 4], anche se clinicamente anafilassi e reazioni anafilattoidi risultano spesso sovrapponibili e difficilmente distinguibili, se non per il timing della reazione che sarà utile per la definizione dell’agente eziologico. La maggior parte di queste sono reazioni immediate (durante la fase di induzione e/o mantenimento) e sono associate a manifestazioni cutanee di lieve entità. Nelle reazioni anafilattoidi prevalgono i sintomi cutanei, nelle anafilassi invece quelli cardiovascolari e respiratori. Il livello di gravità delle reazioni di ipersensibilità immediate è riassunto nella Tabella 5; la maggior parte sono reazioni di I e II grado, nel caso di reazioni di III e IV inizialmente compaiono di solito desaturazioni e broncospasmo, ma spesso l’arresto cardio-respiratorio può rappresentare l’unico segno. L’anafilassi può coinvolgere diversi organi (cute, occhi, alte e basse vie respiratorie, sistema gastrointestinale, cardiovascolare, etc.) e nei casi non controllabili può portare al collasso cardiocircolatorio e alla morte.

Nel caso dell’anafilassi perioperatoria possono sfuggire sia i sintomi prodromici (malessere, dispnea, prurito, vertigini, etc.) che i segni cutanei, perché il paziente non è cosciente e la superficie corporea é quasi interamente coperta da teli chirurgici. Di contro, alcune manifestazioni cliniche quali ipotensione o aumento delle resistenze delle vie aeree possono essere confuse con effetti secondari o collaterali ai farmaci somministrati [1].

Tabella 4. Allergie a farmaci: meccanismi immunologici e quadri clinici [15].

Tabella 5. Severità delle reazioni perioperatorie di ipersensibilità immediata [1].

Trattamento dell’anafilassi

Le reazioni perioperatorie sono in genere immediate, dovute a sostanze somministrate ev, e l’anafilassi e le reazioni anafilattoidi possono, come abbiamo già detto, non essere subito riconosciute. Una diagnosi quanto più precoce ed un adeguato trattamento dell’anafilassi sono fondamentali per ridurre la mortalità e la morbilità perioperatorie. Dopo i trattamenti primari [Figura 3], l’adrenalina rimane il farmaco salvavita nel caso di anafilassi, da usare diluita se somministrata ev alla posologia pediatrica di 0.001-0.005 mg/kg/min ev (concentrazione massima 0.1 mg/ml), fino a 0.01 mg/kg ev nel caso di collasso cardio-circolatorio. Inoltre è fondamentale un’adeguata fluido-terapia con infusione ev di soluzione fisiologica, ringer acetato o colloidi fino a 20 ml/kg. Successivamente, se necessario, è opportuno ricorrere a trattamenti secondari in base alla sintomatologia presentata [16].

Per l’eventuale componente asmatica di una anafilassi il farmaco di prima scelta è il salbutamolo inalatorio (o ev) associato allo steroide per via generale ed all’ossigenoterapia. L’antistaminico ed il cortisonico oltre a non essere sufficienti a prevenire una anafilassi non sono sufficienti a trattarla [17].

Figura 3. Indicazioni per il trattamento dell’anafilassi intraoperatoria [16].

Protocolli di premedicazione

La prevenzione delle PA consta di una serie di interventi in base all’agente causale sospetto [tabella 6] [18]. Tra le misure di prevenzione più comuni rientra la premedicazione farmacologica: trattamento a scopo profilattico con corticosteroidi e/o antistaminici H1 e/o H2 per via generale, di cui esistono differenti protocolli [Figura 4]. Oltre a quelli descritti in tabella, uno schema ragionevolmente più pratico potrebbe prevedere un solo anti-H1 di nuova generazione per via orale in luogo dei farmaci anti-H1 e anti-H2 per via parenterale. Non c’è comunque comune accordo sull’utilità della premedicazione in tutti i pazienti a rischio di PA; questa potrebbe essere d’ausilio nei casi di sospetta allergia a farmaci istamino-liberatori e/o al mezzo di contrasto (mdc) in quanto sembrerebbe ridurre la severità delle reazioni di ipersensibilità non IgE-mediate, senza agire però sul rischio di anafilassi. Ad esempio nel caso di somministrazione di mdc, lo steroide potrebbe ridurre la severità dei sintomi respiratori, mentre gli anti-H1, associati o meno agli anti-H2, agirebbero sull’incidenza di orticaria, eritema e prurito [19]. In tutti gli altri casi (pazienti atopici, asmatici, con allergie ad altre categorie di farmaci), l’efficacia della premedicazione è alquanto controversa. Essa agirebbe attenuando i sintomi cutanei, differendo ancor di più il riconoscimento dei primi segni di reazione e l’interruzione della somministrazione del farmaco offendente e ritardando dunque l’attuazione delle manovre di salvataggio [20].

Figura 4. Protocolli di premedicazione in regime di elezione e di urgenza [20].

Tabella 6. Prevenzione delle reazioni intraoperatorie per determinati agenti causali [19].

Conclusioni

Per concludere, il compito del pediatra, dopo aver identificato i pazienti a rischio tramite anamnesi ed esame obiettivo, è quello di riconoscere chi dovrà essere ragionevolmente inviato allo specialista allergologo. Quest’ultimo sarà poi responsabile del successivo work-up con l’eventuale identificazione dell’agente eziologico, la valutazione del reale rischio intraoperatorio e i suggerimenti per ridurre i rischi per il paziente. In attesa di nuovi e più completi dati dalla letteratura il bambino allergico non è, nella maggior parte dei casi, un paziente con rischio perioperatorio aumentato rispetto alla popolazione generale; inoltre anafilassi e PA sembrano avere una minore incidenza nella popolazione pediatrica rispetto a quella adulta. Infine in letteratura non vi è univoca identità di vedute sull’opportunità di un uso estensivo della profilassi farmacologica perioperatoria. Sebbene la premedicazione farmacologica venga spesso proposta e sollecitata, essa non previene l’insorgenza di anafilassi, agendo per lo più sulla severità delle eventuali manifestazioni cutanee, ed il cortisone rappresenta un farmaco di supporto perlopiù nel caso di crisi asmatica in corso di anafilassi.

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Introduzione e classificazione

La crisi emolitica è definita come una condizione patologica caratterizzata dalla distruzione rapida e precoce degli eritrociti. L’anemia si verifica quando la velocità di distruzione supera la capacità di compenso da parte del midollo osseo. L’emolisi deve essere presa in considerazione quando un paziente manifesta ittero acuto o ematuria in presenza di anemia.

Tabella 1. Valori di emoglobina in età pediatrica (Ramenghi U. Anemie facili e difficili. Medico e Bambino 2007; 26:27-31).

Esistono diverse classificazioni

• In base alla sede dell’emolisi è possibile distinguere:

1) Emolisi intravascolare: gli eritrociti vengono distrutti all’interno del circolo, liberando emoglobina, LDH, AST. L’Hb libera si lega all’aptoglobina (causandone una riduzione) con conseguente rimozione dal circolo ad opera del fegato. Se i valori di emoglobina libera superano una certa soglia, l’aptoglobina viene sovrasaturata e l’emoglobina libera viene eliminata direttamente con le urine con riscontro di emoglobinuria. 2) Emolisi extravascolare: gli eritrociti danneggiati vengono riconosciuti e fagocitati dal sistema reticolo-endoteliale. Qui, il gruppo eme viene convertito in bilirubina indiretta, captata dal fegato, coniugata con acido glucuronico ed eliminata con la bile sottoforma di bilirubina diretta. Nell'intestino la bilirubina viene trasformata in urobilinogeno (escreto con le feci sotto forma di stercobilinogeno) e, una minima parte, viene riassorbito ed escreto con le urine, ove viene ossidata ad urobilina, sostanza responsabile della colorazione giallastra delle urine. (Figura 1)

Figura 1. Mechanism of extravascular versus intravascular hemolysis. RBC=red blood cell. (Suzie A. Noronha. Acquired and Congenital Hemolytic Anemia. Pediatrics in Review 2016. Vol. 37 N 6)

• In base alla durata:

1) Acute: di solito intravascolari e si manifestano con emoglobinuria, ittero.

2) Croniche: di solito extravascolari e si manifestano con ittero, splenomegalia.

• In base al meccanismo:

1) Intrinseche, dovute ad un difetto delle emazie: ad esempio alterazioni di membrana, emoglobinopatie, deficit enzimatici.

2) Estrinseche, dovute ad un difetto esterno alle emazie: danno meccanico, chimico, immunomediato, agenti infettivi.

• Infine, possono essere classificate in congenite ed acquisite (immunomediate, da agenti infettivi, da danno vascolare, meccanico, termico, chimico), come descritto in Tabella 2.

Tabella 2. Cause di emolisi.

Diagnosi

• Anamnesi

Nel sospetto di una crisi emolitica, per orientarsi sulla causa scatenante, è necessario indagare: l’ingestione recente di fave nel sospetto di deficit di G6PDH; l’assunzione recente di farmaci nel sospetto di anemie emolitiche immuni farmaco-indotte o deficit di G6PDH; processi infettivi, familiarità per patologie autoimmuni, immunodeficienze e neoplasie nel sospetto di anemie emolitiche autoimmuni; trasfusioni recenti nel sospetto di anemie alloimmuni; viaggi in zone endemiche per malaria; familiarità, nascita in zone endemiche per emoglobinopatie, favismo; precedenti crisi di dolore addominale, dolore osseo (sospette crisi vaso-occlusive tipiche della drepanocitosi); diarrea e dolore addominale nel sospetto di SEU.

• Segni clinici

Il bambino con crisi emolitica giunge all’osservazione clinica con un quadro obiettivo e sintomatologico spesso rilevante; necessita quasi sempre di ricovero e di frequenti controlli, non essendo prevedibile l’andamento clinico nell’immediato.

Si caratterizza per la presenza di segni di anemizzazione, quali astenia, pallore, tachicardia, dispnea da sforzo, stato soporoso, oliguria, sincope e shock nei casi più severi, e segni di emolisi, quali subittero o ittero franco, urine ipercromiche o color lavatura di carne in presenza di emoglobinuria, splenomegalia (per l’intensa attività emocateretica); in alcuni casi anche epatomegalia, rialzo febbrile (dovuto al rilascio di pirogeni diretti), dolore addominale (dovuto alla riduzione di ossido nitrico circolante).

A volte possono essere presenti segni di infezioni delle vie respiratorie o gastrointestinali che possono aver scatenato l’emolisi o segni di emorragia, che devono far insorgere il sospetto di una piastrinopenia associata.

• Esami di Laboratorio

Per confermare la diagnosi, è necessario richiedere in urgenza:

- emocromo: evidenzia un’anemia normocromica, normocitica o moderatamente macrocitica, con Hb spesso inferiore a 7 g/dl; il riscontro di piastrinopenia orienta per una SEU o per una sindrome di Evans (associazione di anemia e piastrinopenia autoimmune);

- conta dei reticolociti: reticolocitosi; in una piccola percentuale di casi, il midollo osseo non è in grado di compensare e si potrebbe riscontrare una conta reticolocitaria nella norma o ridotta (infezioni da Parvovirus B19, autoanticorpi diretti contro i reticolociti, deficit di ferro, folati e B12);

- indici di emolisi: incremento di LDH, bilirubina indiretta, AST e riduzione dell’aptoglobina;

- esame chimico-fisico delle urine: presenza di urobilinogeno, emoglobinuria

- funzionalità renale: alterata nella sindrome uremico-emolitica;

- funzionalità epatica: alterata nel morbo di Wilson;

- test di Coombs diretto: utilizzato per identificare IgG o frammenti del complemento (C3) sulla membrana dei globuli rossi, responsabili di anemia emolitica autoimmune.

- determinazione del gruppo sanguigno;

- striscio periferico: bisogna escludere la presenza di schistociti, tipici delle microangiopatie trombotiche (SEU, PTT); gli sferociti, indicativi di sferocitosi o, in alcuni casi, correlati all’instabilità di membrana dovuta al contatto con un agente estrinseco; si possono riscontrare policromasia e anisopoichilocitosi.

Altri esami da eseguire non in urgenza ma comunque prima di un’eventuale trasfusione:

- elettroforesi dell’emoglobina, per escludere le emoglobinopatie;

- dosaggio dell’enzima G6PDH.

Esami di secondo livello: PCR, protidemia e protidogramma, coagulazione; sierologia per virus (Parvovirus B19, EBV, CMV, Herpesvirus, Adenovirus) e batteri, test delle resistenze osmotiche, test di falcizzazione, ricerca di mutazioni, autoanticorpi, complemento, immunoglobuline, sottopopolazioni linfocitarie.

Terapia

L’esito del test di Coombs diretto è fondamentale per la gestione terapeutica della crisi emolitica.

• Se l’anemia è Coombs negativa: è possibile procedere con la trasfusione di emazie concentrate (5-10 ml/kg), filtrate, con basso rischio di reazioni emolitiche. La decisione dipende dal valore dell’emoglobina (di solito < 8 g/dl) e dalle condizioni cliniche del paziente.

Oltre alla terapia trasfusionale, andrà mantenuta sempre un’adeguata idratazione di mantenimento, per facilitare l’eliminazione di emoglobina libera, evitando una tubulopatia renale da precipitazione di cristalli di Hb.

• Se il test di Coombs è positivo, si tratta di un’emolisi immunomediata. L’anemia emolitica autoimmune è una condizione rara, grave, con maggiore incidenza tra i 2 e 4 anni di età. Si distinguono forme idiopatiche e forme secondarie a infezioni, farmaci, immunodeficienze, patologie autoimmuni e neoplasie. È importante contattare precocemente il centro di riferimento in ambito ematologico pediatrico, in modo da concordare l’iter terapeutico.

Tabella 3. Classificazione delle AEA. Raccomandazioni per la gestione del bambino con Anemia Emolitica Autoimmune. Associazione Italiana Ematologia Oncologia Pediatrica 2013.

Corticosteroidi

Il trattamento di prima scelta per la forma più frequente, da anticorpi caldi, prevede l’utilizzo di corticosteroidi, in grado di indurre una risposta clinica nell’80-85% dei casi. È’ necessario iniziare rapidamente la terapia corticosteroidea in quanto, un inizio più precoce è stato associato ad una minore probabilità di recidiva.

Raccomandazioni

La terapia iniziale, qualora il quadro emolitico sia lieve, prevede prednisone per os (1-2 mg/kg/die, suddiviso in 2-3 vv/die). In caso di scarsa compliance alla somministrazione per os è indicato metilprednisolone e.v. (0.8-1.6 mg/kg/die). In caso di emolisi massiva è possibile effettuare una terapia d’attacco per 24-72 ore con metilprednisolone e.v. ad alte dosi (1-2 mg/kg ogni 6-8 ore).

La durata della terapia d’attacco deve procedere per un minimo di 4 settimane: se la risposta è completa (Hb maggiore o uguale al limite inferiore normale per età in assenza di indici di emolisi), si può avviare il decalage dello steroide; se la risposta è parziale (incremento di Hb ≥ 2 g/dl rispetto all’esordio ma minore al limite inferiore per età), si continua altre 2 settimane a dosaggio pieno. Una volta raggiunta la risposta, bisogna scalare gradualmente il corticosteroide ma non sospenderlo prima dei 6 mesi.

Nei casi gravi, come terapia aggiuntiva, è possibile somministrare Immunoglobuline e.v. (0.4-0.5 g/kg per 5 gg) ed eseguire una trasfusione.

Terapia trasfusionale

È’ essenziale interfacciarsi con il centro trasfusionale perché probabilmente non si riuscirà a reperire una sacca con reazione crociata negativa. La terapia trasfusionale presenta, infatti, una serie di difficoltà: reperire del sangue compatibile, poiché gli autoanticorpi reagiscono in vitro anche con le emazie dei donatori; in vivo, gli autoanticorpi distruggono le emazie trasfuse, determinando un’esacerbazione del processo emolitico; i pazienti potrebbero presentare alloanticorpi che non verrebbero identificati (le reazioni di agglutinazione degli autoanticorpi mascherano la reattività dovuta ad eventuali alloanticorpi), potendo scatenare gravi reazioni emolitiche.

Raccomandazioni

La trasfusione di emazie nell’ AEA non deve essere effettuata se non in presenza di compromissione dei parametri vitali, segni di scompenso cardiaco; alcuni autori suggeriscono un valore limite di Hb < 4 g/dL poiché il bambino è in grado di sopportare gradi spinti di anemia, meglio del paziente adulto. Si procederà a trasfondere “poco e piano”, per evitare il carico trasfusionale, ovvero non più di 3-5 ml/kg, monitorando i parametri vitali e l’output urinario.

Conclusioni

Riconoscere l'anemia emolitica è fondamentale per un adeguato trattamento. Un’anamnesi approfondita, esame obiettivo, esame emocromocitometrico, conta reticolocitaria e test di Coombs, possono aiutare nella diagnosi differenziale. E’ necessario ottenere l’esito del test di Coombs diretto il prima possibile e sempre prima dell’avvio della terapia trasfusionale, in quanto è il test che condiziona la strategia terapeutica da adottare. E’ essenziale monitorare la diuresi e mantenere un’adeguata idratazione per evitare che insorga una tubulopatia renale da cristalli di hb.

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Giosuè, bimbo di sei anni, giunge presso il Pronto soccorso pediatrico del nostro nosocomio per la presenza di febbre (Tc massima 40°C) e tosse stizzosa da quattro giorni e comparsa di vomito e dolore addominale. Viene sottoposto ad un’attenta visita e a prelievo emato-chimico: GR 4.300.000 mmc, Hb 11gr%, GB 21.700 mmc, N 84%, L 10%, PLT 364.000 mmc, PCR 31 mg/dl (vn 0 - 0,5 mg/dl), funzionalità d’organo nella norma. Dato il riscontro di questi valori laboratoristici e di riduzione del murmure vescicolare e di un’ipofonesi plessica a destra all’EOT, viene effettuata una radiografia del torace (immagine 1), dalla quale si rileva un esteso addensamento polmonare che occupa i due terzi superiori del polmone di destra. 

Immagine 1.

Viene dunque predisposto il ricovero. All’ingresso in reparto le condizioni cliniche generali del piccolo appaiono buone e i parametri vitali sono nella norma. E’ eupnoico in aria ambiente con Sp02 98%. Tosse produttiva con espettorato rugginoso. All’auscultazione del torace notevole riduzione del murmure nei campi medio-apicali di destra. L’addome è trattabile, ma diffusamente dolente alla palpazione profonda. L’alvo è canalizzato a feci e gas.

Viene avviata duplice antibioticoterapia con Ceftriaxone (2g ev) e Claritromicina (4 ml x 2). Si mette in atto un iter diagnostico volto ad identificare l’eziologia della polmonite, che ha evidenziato una positività al Film Array dell’espettorato di S. pneumoniae, H.influentiae e Rhinovirus. Si effettua, inoltre, uno studio del sistema immunitario (Immunoglobuline pediatriche e sottopopolazioni linfocitarie), risultato nella norma. Del resto, anche ripercorrendo la storia clinica, il piccolo non è mai stato “un bambino che si ammala spesso”. Ci si trova di fronte a un quadro di polmonite pneumococcica in un paziente con normale funzionalità del sistema immunitario.

Nel corso dei giorni, il piccolo viene sottoposto ad un attento monitoraggio clinico e laboratoristico. Se da una parte si è assistito a un miglioramento degli indici di flogosi (PCR 21,12 mg/dl- PCT 10 ng/ml VS PCR 9.92 mg/dl-PCT 1.18 ng/ml) e dell’obiettività toracica (miglioramento della penetrazione aerea), dall’altra continuavano a presentarsi picchi febbrili con puntate settiche (39-40°C) 3-4 volte/ die.

Così, al fine di valutare l’andamento della polmonite, viene effettuata un’ecografia polmonare (immagine 2), che conferma la persistenza di estesa consolidazione in sede medio-apicale del polmone destro e in più viene evidenziata la presenza di versamento pleurico (spessore max. circa 19 mm) con plurimi sepimenti nel contesto.

Immagine 2.

Giosuè ha già effettuato sei giorni di terapia antibiotica. Da una parte gli indici di flogosi si sono ridotti, dall’altro il quadro locale non è per nulla migliorato e persiste l’andamento settico della febbre. Per capire cosa sta succedendo si decide di effettuare una TC Torace (immagine 3), le cui immagini non sono affatto rassicuranti. L’area di consolidamento interessa l'intero lobo superiore, il segmento superiore del lobo inferiore e il segmento laterale del lobo medio del polmone di destra. Tale consolidamento presenta plurime cavitazioni al suo interno. Il versamento pleurico a destra ha uno spessore di circa 25 mm e vi è atelettasia passiva dei parenchimi attigui.

Immagine 3.

Si decide di modificare la terapia antibiotica, sospendendo Ceftriaxone e Claritromicina e introducendo Meropenem(500 mg per 3vv/die) e Vancomicina (500 mg per 2vv/die). Ci auguriamo che essa possa determinare un miglioramento delle lesioni e che non sia necessario una resezione chirurgica delle stesse. Non è stato possibile eseguire il sampling del versamento pleurico per l’esiguità dello stesso. La broncoscopia non evidenzia lesioni endoscopicamente visibili né varianti anatomiche. Viene effettuato bronco lavaggio del lobo medio. Si effettuano, altresì, esami microbiologici sul BAL che confermano quanto rilevato dal film array sull’espettorato.

Dopo due giorni dal cambio di terapia, Giosuè ha presentato l’ultimo picco febbrile. Le sue condizioni cliniche si mantengono stazionarie. E’ eupnoico e i suoi livelli di saturazione sono sempre ottimali. Gli indici di flogosi continuano a ridursi fino ad arrivare ai seguenti valori: PCR 2.49 mg/dl, PCT 0.16 ng/ml. Lo staff medico è molto fiducioso ed ottimista per tutti questi elementi.

Dopo cinque giorni, però, un nuovo picco febbrile desta grande preoccupazione. Cosa emerge? Dal laboratorio un rialzo della PCR. Alla TC torace (immagine 4) si documenta una discreta riduzione della componente consolidativa delle raccolte ascessuali nel lobo superiore di destra. Nel lobo inferiore omolaterale si rileva una notevole riduzione volumetrica delle cavitazioni, mentre la componente consolidativa, pur senza una significativa modificazione in estensione, presenta un incremento del broncogramma aereo. Per converso, si documenta incremento della componente cavitata di una raccolta ascessuale submantellare posta a cavallo tra lobo medio e superiore.

Immagine 4.

Alla luce di quanto riscontrato, si decide di modificare nuovamente la terapia medica: sostituire vancomicina con linezolid 250 mg ev ogni 8 ore, proseguire meropenem, avviare trattamento con fluconazolo 200 mg ev in mono somministrazione quotidiana. Per altri cinque giorni Giosuè ha continuato a presentare picchi febbrili, alcuni dei quali a defervescenza spontanea. Ma dal diciottesimo giorno di ricovero il piccolo si è mantenuto apiretico e le sue condizioni cliniche generali sono state buone. C’è stato un continuo e netto miglioramento dell’obiettività toracica. Consensuali sono anche i dati laboratoristici, con sostanziale azzeramento della PCT. Stavolta, fiducia e ottimismo sono unanimemente condivisi dalla staff. Dopo quasi dieci giorni di completa assenza di picchi febbrili, si effettua la Tc con mdc di controllo (immagine 5), i cui risultati appaiono in linea con l’ottimismo degli operatori. Nel contesto del parenchima polmonare destro si documenta significativa riduzione della componente consolidativa delle note raccolte ascessuali e del versamento pleurico omolaterale. Permangono le plurime cavitazioni, la maggiore delle quali posta in sede apicale destra con diametro assiale massimo di circa 4,5 cm.

Immagine 5.

Giosuè sta bene e, dopo controlli laboratoristici seriati che confermano la negatività degli indici di flogosi, viene dimesso al domicilio dopo 30 giorni di ricovero, con la prescrizione di proseguire terapia antibiotica con amoxicillina-clavulanato per sette giorni. Verrà effettuato un controllo radiologico, dal quale si attende una completa risoluzione delle lesioni.

Conclusioni e discussione

Il caso sopra descritto è quello di una polmonite pneumococcica necrotizzante, una forma complicata, particolarmente severa di polmonite acquisita in comunità (CAP), ma, fortunatamente, con un numero alquanto limitato di casi (0.8-0,7%). La maggior parte si verifica in bimbi di età inferiore ai 5 anni e in precedente buona salute [1-3].

Essa è caratterizzata da una distruzione del parenchima polmonare, con la formazione di multiple cavità all’interno di un’area di consolidamento, spesso accompagnate da versamento pleurico, empiema, pio/pneumotorace e fistole broncopleuriche. [1-3]

I principali agenti patogeni in grado di determinare tale quadro patologico sono lo S. pneumoniae e lo S. aureus. Più raramente è possibile riscontrarne altri, quali S. pyogenes, H. influenzae, P. aeruginosa, M. pneumoniae. [1-3] I Virus singolarmente riescono di rado a causare una polmonite necrotizzante; nella maggior parte dei casi si riscontrano in associazione a batteri, di cui potenziano la patogenicità. [1,4]

I sintomi e i segni clinici riscontrabili sono febbre, tosse, dolore toracico, tachipnea, ipofonesi, riduzione del murmure vescicolare e soffio bronchiale. Tali sintomi risultano persistenti, pur in presenza di adeguata terapia antibiotica[5].Gli esami strumentali consentono, infatti, di evidenziare il non miglioramento, anzi, la progressione della polmonite. Agli esami laboratoristici è tipico l’incremento di markers infiammatori, quali l’aumento della conta dei globuli bianchi e i livelli di PCR e PCT. [1-3]. La diagnosi di Polmonite Necrotizzante deve essere sempre considerata in quei bambini con polmonite le cui condizioni cliniche non migliorano, nonostante 72 h di appropriata terapia antibiotica, come è accaduto nel caso preso in esame.

Esistono diversi esami strumentali e laboratoristici che concorrono alla formulazione della diagnosi e all’identificazione dell’agente patogeno. La radiografia del torace ha una scarsa sensibilità: può essere utile nell’identificare la polmonite,ma soltanto nel 27-41% dei casi consente di individuare gli pneumatoceli [5-6]. Essi diventano visibili soltanto nelle fasi più avanzate, quando il fluido necrotico drena nei bronchi e viene rimpiazzato da gas[1,6,7]. La TC, più sensibile, è il gold standard diagnostico, pur possedendo i limiti noti; essa offre il vantaggio di evidenziare le variazioni del parenchima e la perdita dell’architettura polmonare non visualizzabili con l’Rx [1,7]. Emocolture, esami sierologici, esami sul liquido pleurico, colture sui campioni microbiologici e test rapidi come la PCR sono utili per identificare l’agente eziologico. Ricordiamo che l’esame dell’espettorato non sempre è realizzabile per la scarsa compliance del paziente [1-3]. Bisogna porre diagnosi differenziale dalle altre patologie, di natura infettiva e non, che possono causare la formazione di cavità polmonari [1,8]. Una immunodeficienza sottostante non è comune in pazienti con Polmonite necrotizzante [1,9], ma deve essere sospettata in quei pazienti che hanno una storia di infezioni ricorrenti, severe e persistenti, specie se causate da patogeni insoliti o opportunistici [1-3].

Management

La patologia deve essere trattata e gestita da un team multidisciplinare costituito da pediatri, pneumologi, intensivisti, chirurghi toracici e infettivologi. [1-3] Un ciclo prolungato di terapia antibiotica endovena rappresenta il cardine della terapia. La scelta iniziale dell’antibiotico per bambini in pregressa buona salute deve tenere conto di dati epidemiologici e microbiologici e deve essere in grado di coprire i principali agenti patogeni responsabili del quadro [1]. La durata ottimale del trattamento antibiotico non è nota: si va dai 13 ai 42 giorni [1,10]. E’ opportuno realizzare lo switch da una somministrazione endovena a una per os nel momento in cui il paziente è apiretico per almeno 24 ore, non mostra segni di sepsi, non presenta distress respiratorio, l’alimentazione per os è ben tollerata e i marker infiammatori si sono negativizzati. [1-3,11]

L’ approccio chirurgico è necessario per trattare un eventuale coinvolgimento pleurico, sia esso un versamento, un empiema o un leakage persistente di gas da una fistola broncopleurica [1-3,12-13]. E’ chiaro che se il coinvolgimento pleurico è minimo, è adeguato proseguire terapia antibiotica per via endovenosa senza ricorrere a trattamenti invasivi.

Altresì, esso diventa indispensabile per bloccare l’estendersi progressivo della necrosi all’interno del parenchima con eventuali sezioni lobari o segmentarie, nel caso in cui ci siano presenza di emottisi massiva, di pneumatoceli di grandi dimensioni, multipli e tensivi, di gangrena polmonare con cavità e ascessi che coinvolgono più del 50% del lobo interessato. [1,12-13]

Outcome

Le tempistiche di degenza dei bambini affetti da polmonite necrotizzante sono lunghe. I motivi sono molteplici: rallentato effetto della terapia antibiotica per l’ipoperfusione tissutale [1,2]; mancato isolamento l’agente patogeno e dunque non corretta scelta antibiotica; insorgenza di complicanze locali, ma anche sistemiche.

Nonostante essa sia una patologia particolarmente seria e grave, la mortalità è molto bassa. Nella maggior parte dei casi, i pazienti hanno una completa restituito ad integrum e una piena guarigione clinica , con risoluzione o marcato miglioramento del quadro rx e TC dopo 5-6 mesi. [1-3,14]

Bibliografia

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