Errare ਠumano... quando il prezzo da pagare non ਠtroppo alto, quando a farne le spese non siano i piccoli pazienti che accogliamo nelle nostre corsie...
Immaginando di viaggiare nel tempo facendo un excursus attraverso millenni di storia del pensiero e della pratica medica, dai maestri greci con il loro inappuntabile senso descrittivo, alla medicina medievale con le sue commistioni di esoterismo e alchimia, dalla medicina rinascimentale, epoca d'oro della medicina con la nascita dell'anatomia e della fisiologia, allo straordinario decollo della medicina ottocentesca sino ad arrivare alle scoperte di genomica e proteomica dei giorni nostri, ci accorgiamo come in tale percorso storico ci siano nessi fondamentali, in stretta connessione con le idee, le culture, la realtà  sociale in continua trasformazione, che ci permettono di seguire l'evoluzione delle malattie, la crescita delle strutture organizzative, la dinamica della ricerca scientifica.
Per millenni la medicina ha avuto come missione quella di fornire la migliore cura possibile al singolo malato.
Questa missione oggi non ਠandata perduta, ma la medicina ha ora allargato la sua influenza al benessere della società  in generale ed esteso la sua ingerenza sulle fasi che precedono la comparsa della malattia vera e propria. Si ਠassistito nel corso dei tempi all'evoluzione parallela delle malattie (dai problemi degli uomini preistorici, alla comparsa delle infezioni conseguenti alla stanzialità  e all'allevamento del bestiame), dei medici (dallo sciamano allo scienziato), dello studio del corpo umano (dall'accettazione delle teorie di Galeno all'esplorazione dei cadaveri), del laboratorio (dai primi esperimenti alle potenzialità  della biologia molecolare), della terapia e della chirurgia. Una storia della medicina fatta di dogmi, di teorie, di improvvisazioni, di errori, di ingenuità  che hanno permesso di giungere alle conoscenze e alle potenzialità  attuali.
L'errore ਠsempre stato in agguato nella pratica clinica. Ippocrate affermava che: “l'esperienza ਠfallace, il giudizio difficile�. Fin dalla preistoria della medicina, i grandi del pensiero medico configuravano il dubbio come elemento costitutivo inscindibile della pratica medica. Ippocrate aggiungeva che: “la vita ਠbreve, l'arte ਠlunga�.
Già  la medicina ippocratica era consapevole che, benchà© limitata, la vastità  dello scibile medico del tempo era comunque sproporzionata alla durata della vita di un uomo.
Egli affermava infatti: “E' un'impresa difficile acquistare conoscenze tanto esatte da sbagliare di poco… ed io son disposto a lodare altamente quel medico che sbaglia poco�.
Parole che già  sottolineavano alcune delle caratteristiche necessarie al medico nella sua pratica quotidiana: un atteggiamento di umiltà  di fronte alla conoscenza, il timore di sbagliare, la necessità  anche psicologica del compromesso.
Che un buon medico dovesse essere non solo phisicus, ma anche philosophus lo aveva già  compreso Galeno: “Quod optimum medicus sit quoque philosophusâ€�. Lo stesso Ippocrate afferma: “Iatros philophos isotheosâ€�: il medico che si fa filosofo diventa pari ad un dio.â€� Il dubbio ਠstrumento di conoscenza, l'incertezza ਠprincipio di salute dell'anima.
Ancor oggi, lo scetticismo ਠconsiderato “una delle forze motrici dietro la maggior parte delle teorie filosofiche pi๠importanti dal tempo dell'antica Grecia ad oggi, tanto da far parlare in filosofia di dovere del dubbioâ€� , un illuministico “scetticismo costruttivoâ€� che ਠtipico della mentalità  empirica e scientifica .

CosଠPlatone si rivolgeva a Socrate: “O Socrate, avevo udito, prima ancora di incontrarmi con te, che tu non fai altro che dubitare e che fai dubitare anche gli altri: ora, come mi sembra, mi ammalii completamente, cosଠche sono diventato pieno di dubbio.�
Nella clinica, come nella storia, nulla si ripete mai nel medesimo modo e dunque ogni evento rappresenta un unicum per il quale conoscenza ed esperienza possono valere fino a un certo punt... esperienza clinica che ਠcostellata, oltre che di riconoscimenti e di decisioni esatte, anche di errori. Il timore di sbagliare genera invece dubbi salutari.
Nella pratica medica un sano atteggiamento di dubbio significa dar tempo a una ponderata metodologia clinica di esplorare ogni angolo incerto della diagnosi; significa collegialità  di ogni decisione importante, approccio interdisciplinare, disposizione mentale al mettersi in discussione, capacità  del medico di considerare la soggettività  del malato e le sue motivazioni esistenziali.
Il dubbio, come parametro costitutivo dell'intelletto ਠalla base di ogni ricerca di verità , atteggiamento mentale virtuoso sulla via della conoscenza: Dubito ergo sum.
Una fiducia eccessiva nei traguardi raggiunti dalla scienza ਠviceversa sclerosi dell'intelletto. La dinamica della vita ਠsusseguirsi di punti di partenza dai quali ogni volta prendere lo slancio per nuove esplorazioni.
Il progresso medico sta vivendo oggi il suo periodo pi๠esaltante. Ma nel contempo si parla di crisi della medicina. Spersonalizzazione dei rapporti con il malato, estensione esponenziale dello scibile medico, complessità  dei sistemi sanitari, con relativa riduzione dei tempi dedicabili all'assistenza, carenze di risorse economiche, costituiscono il terreno favorevole per il fenomeno apparentemente paradossale del diffondersi dell'errore in medicina.
La storia della medicina ci insegna che la maggior parte delle conquiste del sapere non possono essere considerate definitive.
Anche nella cultura medica attuale, l'Evidence Based Medicine (EBM) comincia a palesare i suoi limiti.
Un'eccessiva fiducia sulla certezza della scienza puಠessere fonte di errori da presunzione intellettuale, errori che solo una posizione di costante umiltà  consentirà  di evitare, specialmente quando i problemi si addensano al limitare del fine-vita.
La storia della medicina dimostra inoltre che il progresso medico ਠspesso basato su atti di audacia non esenti da rischi. Un corretto risk management consente al medico di convivere con questi rischi e di affrontare con serenità  etica anche le pratiche mediche pi๠pericolose.
Oggigiorno infatti sempre pi๠spesso sentiamo parlare in Sanità  di rischio clinico e di sicurezza del paziente e sempre pi๠spesso si stringono alleanze tra aziende sanitarie, operatori, cittadini e pazienti in un sistema sanitario che voglia migliorare i propri livelli di sicurezza e la qualità  dell'assistenza.
In tutto il mondo, le organizzazioni sanitarie incoraggiano una stretta collaborazione con i pazienti e le loro famiglie, e l'Organizzazione Mondiale della Sanità  (OMS) ha promosso un'area, “Patients for Patients Safetyâ€�, dedicata all'approfondimento delle possibili iniziative in questo ambito. Definiamo rischio clinico la possibilità  che un paziente subisca un “danno o disagio involontario, imputabile, alle cure sanitarie, che causa un prolungamento del periodo di degenza, un peggioramento delle condizioni di salute o la morteâ€�.
La sicurezza dei pazienti ਠuno dei fattori determinanti la qualità  delle cure e pertanto ਠuno degli obiettivi prioritari che il Servizio Sanitario Nazionale si pone.
Si colloca quindi nella prospettiva di un complessivo miglioramento della qualità  che deve essere raggiunta rafforzando le competenze dei professionisti e assicurando l'erogazione di cure efficaci e sicure.
La cultura della sicurezza del paziente rientra in un pi๠ampio cambio culturale che prevede un rapporto aperto e diretto tra i vari operatori ed un clima di integrazione e collaborazione.
L'operatore sanitario dovrebbe essere in grado di applicare una metodologia appropriata nella propria pratica professionale al fine di identificare i rischi clinici, di riconoscere e segnalare gli eventi avversi, di analizzare le cause delle carenza attive e di quelle latenti, di scegliere ed applicare interventi per la prevenzione dei rischi e per la gestione degli eventi avversi e delle relative conseguenze.
Per affrontare il problema del rischio clinico in modo efficace ਠormai universalmente accettato che deve essere abbandonato l'approccio tradizionale, in base al quale errori ed incidenti sono dovuti alla cattiva qualità  del lavoro dei singoli, c'ਠsempre almeno una singola persona colpevole, il colpevole deve essere punito e la minaccia della punizione ਠla migliore prevenzione.
Questo approccio si ਠrivelato del tutto inefficace nel prevenire gli incidenti ed anzi favorisce il loro nascondimento, e quindi il loro ripetersi perch੠difficile correggere le cause.
Bisogna invece concentrarsi ad evidenziare le cause latenti che hanno originato l'evento avverso e sul mettere in atto le azioni necessarie perchà© non si ripeta, favorendo la discussione aperta sugli errori e sugli incidenti, allontanando dagli operatori la minaccia di sanzione. In questo modo gli eventi avversi emergono e si possono prevenire e l'errore stesso diventa un'opportunità  di miglioramento.
Si tratta quindi di un importante cambiamento culturale e di prospettiva al quale forse la Sanità  italiana arriva in ritardo ma a cui dovrà  inevitabilmente adeguarsi. I documenti ufficiali elaborati dal Ministero della Salute indicano alcune azioni da sviluppare a livello nazionale, che vengono qui ricordate:

Di ausilio in questo percorso ਠl'audit clinico. La parola audit deriva dal latino “audioâ€�, dar udienza, ascoltare e apprendere. L'audit in ambito sanitario ਠstato introdotto da Florence Nightingale, infermiera e statistica, nel 1854, durante la guerra di Crimea in relazione all'elevata mortalità  dei pazienti sottoposti ad intervento chirurgico.
E'una metodologia di analisi strutturata e sistematica per migliorare la qualità  dei servizi sanitari, applicata attraverso il confronto sistematico dell'assistenza prestata con criteri espliciti, per identificare scostamenti rispetto a standard conosciuti, per attuare le opportunità  di cambiamento individuate ed il monitoraggio dell'impatto delle misure correttive introdotte.
Consiste in una serie di incontri in cui l'à©quipe, possibilmente multidisciplinare e multiprofessionale, analizza un caso clinico o un percorso assistenziale, identificando gli scostamenti rispetto a standard prefissati o, se non disponibili, al parere di esperti interni e esterni all'à©quipe.

Nel caso di attività  ad elevato rischio, come quello svolto nei nostri reparti, dovrebbero essere messi in atto sistemi di protezione nei confronti dell'errore umano.
Infatti la maggior parte degli incidenti in organizzazioni complesse ਠgenerato dall'interazione fra le diverse componenti del sistema: tecnologica, umana ed organizzativa.
Per spiegare ed illustrare efficacemente il problema degli errori nei sistemi complessi prendiamo ad esempio il modello soprannominato del “formaggio svizzero� (Modello di Reason).
Ogni singolo sistema di protezione (ad es procedure, protocolli) ਠcome una fetta di formaggio svizzero perchà©, non essendo infallibile, contiene al suo interno delle insufficienze latenti, dei “buchiâ€�.
Quando si modificano pi๠fattori che normalmente agiscono come barriere protettive, i buchi si possono allineare e permettere il concatenarsi di quelle condizioni che portano al verificarsi dell'evento avverso, l'errore quindi trova il buco nel sistema di protezione e il paziente subisce un danno.
Questo modello individua:
Errori latenti
Questi errori sono metaforicamente descritti da Reason come “patogeni�, cioਠda soli non generano danno ma hanno bisogno di altre concause. Tra gli errori latenti stanno gli errori legati alle tecnologie.

Esistono poi gli "Errori attivi"
Per quanto riguarda gli errori attivi essi sono quelli pi๠facilmente individuabili in quanto fattori scatenanti dell'incidente. Si collocano a livello di persone e quindi il loro riscontro coincide spesso con l'identificazione di una responsabilità  individuale.
Le organizzazioni possiedono dei “sistemi di difesa� che mirano proprio ad impedire il verificarsi degli incidenti.

Concentrando l'attenzione sugli incidenti in età  pediatrica, secondo un'indagine effettuata dal National Health Service inglese , essi costituiscono il 6, 7 % di tutti gli incidenti segnalati.
Secondo le stime emerse da tale studio, solo una piccola percentuale pari al 7%, si ਠverificata entro le mura domestiche o in strutture socio-sanitarie.
Una percentuale molto pi๠ampia si ਠverificata in reparti di area critica, mentre il 10% si ਠverificata in ambito psichiatrico.
Fortunatamente la maggior parte degli incidenti che coinvolgono neonati e bambini, non produce danni al paziente o, in molti casi, provoca danni di piccola entità .
Gli errori statisticamente pi๠rappresentati variano a seconda della fascia d'età . Il 10% degli errori di terapia riguarda bambini tra 0 e 4 anni
Pi๠frequenti per l'età  pediatrica sono gli errori di terapia (17%), gli errori di trattamento o di procedura (13%) e gli errori di persona.
Per i neonati sono pi๠frequenti gli errori di trattamento o di procedura (17%), gli errori di terapia (15%) e gli errori relativi all'accettazione, ai trasferimenti ed alla dimissione (14%).
Alle origini degli eventi avversi ci sono molte possibili cause: la stanchezza dell'operatore, i difetti nella comunicazione tra le figure professionali (ad esempio una prescrizione illeggibile) o tra gli operatori ed il paziente, la mancanza di informazioni, la carenza di personale, il confezionamento dei farmaci (ad es. etichette quasi uguali per farmaci molto diversi), l'inidoneità  di locali ed attrezzature, l'insufficiente addestramento.
I bambini peraltro sono 3 volte pi๠esposti rispetto agli adulti ad errori terapeutici potenzialmente pericolosi.

Per ovviare a questi problemi si potrebbe intervenire tramite manovre preventive che prevedono ad esempio, tra le abitudini mediche, ad inserire nelle prescrizioni peso ed eventuali allergie del paziente, ad abolire abbreviazioni ed indicazioni generiche o quantomeno standardizzarle.
Altra mossa preventiva sarebbe quella di attivare la prescrizione medica computerizzata con software che supporta le decisioni cliniche (rischi allergici, dosi, frequenza di somministrazione).

Andando ad indagare quali siano gli elementi che permettono ai bambini ed alle loro famiglie di sentirsi oggetto di cure sicure, sono emersi i seguenti dati: il linguaggio usato dal personale socio-sanitario ਠun elemento fondamentale nel rassicurare i giovani pazienti. Parlare al bambino con un linguaggio adeguato all'età  e fornirgli spiegazioni complete ed esaurienti circa la diagnosi, il percorso terapeutico ed i trattamenti farmacologici a cui verrà  sottoposto gli permette di sentirsi sicuro dell'efficacia delle cure.
Le famiglie straniere necessiterebbero dell'effetto rassicurante di ricevere le informazioni circa la salute del bambino nella propria lingua.
I genitori spesso non si sentono ascoltati dai professionisti sanitari quando hanno esposto le condizioni cliniche del figlio o l'aggravarsi della patologia di base; in queste circostanze i genitori potrebbero ritenere che i provvedimenti presi dai medici e dagli altri professionisti siano insufficienti o inadeguati.
Di fondamentale importanza per evitare rischi clinici, si indicano ancora la sicurezza dell'ambiente ed il percepire che i professionisti sanitari sono vigili nel prevenire situazioni pericolose. Merita menzione il consenso informato, cardine della gestione del rischio clinico, non tanto nella consueta chiave di lettura giuridica (validità  del consenso in relazione all'età , alle condizioni psicofisiche ecc.), quanto come fondamentale processo di comunicazione, nel quale il medico si gioca ampia parte della fiducia del paziente.
Ciಠha notevole importanza nel prevenire azioni rivendicative, soprattutto allorquando si verifica un evento avverso.
Per superare le criticità  relative al momento della dimissione si dovrebbe evitare di fornire informazioni parziali, frettolose, scarsamente comprensibili, circa l'assistenza domiciliare e l'eventuale prosieguo delle cure, tenendo anche conto di quelle minoranze etniche da cui ci separano barriere linguistiche e culturali.
àˆ necessario quindi promuovere un atteggiamento attivo molto ampio, di vasti orizzonti, nella ricerca delle possibili fonti di eventi avversi per migliorare ulteriormente la sicurezza dei pazienti in età  pediatrica.
Il messaggio saliente che vorremmo emergesse ਠche tutte le figure professionali devono impegnarsi per evitare che si verifichino delle condizioni potenzialmente lesive per il paziente.
Il medico, l'infermiere o il manager della sanità , ma anche il biologo o il farmacista sono chiamati, a livelli diversi, a prendere decisioni che possono generare criticità  ed innescare conflitti.
Essi sono impegnati in una continua gestione di contrasti, in cui appare preponderante il saper generare consenso piuttosto che avere potere decisionale.
Per creare consenso ਠnecessario riconoscere, comprendere e neutralizzare gli eventi e le percezioni che possono generare il conflitto, o aggravarlo, rendendolo difficilmente gestibile. Il conflitto puಠessere utilmente evitato o governato attraverso l'utilizzo di tecniche di negoziazione relazionale, idonee a ridurre la criticità .
Proprio la riduzione della criticità , e degli eventi a essa connessi, determina la diminuzione del danno iatrogeno, delle sofferenze inutili e delle morti evitabili che significativamente occorrono nella cura della salute. La negoziazione relazionale quindi ਠl'unica metodica capace di ridurre il rischio clinico creando valore: gestionale, economico, umano.
Dalla possibilità  di sviluppo di errore non ਠscevra la ricerca intesa come un'attività  che si basa su regole precise che consentono di arrivare, attraverso percorsi ben definiti, a un risultato concreto, oggettivo e riproducibile: in poche parole si basa sul metodo scientifico, lo stesso introdotto nel XVI-XVII secolo da Galileo Galilei, considerato il padre della scienza moderna.
Questi concetti risultano calzanti anche per la ricerca applicata o translazionale o, come si usa dire recentemente di ricerca " from bench to bedside", “dal bancone di laboratorio al letto del paziente".
In realtà  questo rapporto ਠbidirezionale: se da un lato il paziente, soprattutto quello con malattia rara su base genetica, ci insegna a comprendere meglio i meccanismi di funzionamento del nostro organismo (from bedside to bench), dall'altro le conoscenze che acquisiamo possono essere utilizzate per migliorare la diagnostica e la cura dei pazienti (from bench to bedside).
Si tratta, in altre parole, di costruire una sorta di ponte tra la scienza e la medicina, per poter utilizzare nel modo migliore le scoperte dei ricercatori, un ponte che sia a due sensi di marcia.
Il percorso tradizionale prevede che le informazioni che arrivano dal laboratorio vengano tradotte in strumenti utili da applicare al letto del paziente, cioਠalla pratica clinica di tutti i giorni, ma non ਠraro che da informazioni che arrivano dall'osservazione dei pazienti i ricercatori colgano spunti per nuovi esperimenti in laboratorio.
Il concetto non ਠnuovo, ma ha assunto un significato molto diverso negli ultimi anni: fin dalla metà  del secolo scorso esisteva uno stretto legame tra ricerca di base e medicina, ma oggi le due discipline viaggiano a velocità  molto diverse.
La ricerca di base ਠincredibilmente veloce, produce risultati a ritmi molto rapidi, mentre i tempi per portare questi risultati al letto del paziente sono molto lunghi e spesso accade che le enormi possibilità  nella diagnosi o nella terapia suggerite dalla scienza non possano essere sfruttate fino in fondo dai medici che si confrontano ogni giorno con i pazienti.

Serve dunque che il medico diventi un esperto capace di tradurre in pratica le scoperte della scienza, cercando le strategie migliori per poter utilizzare “sul letto del paziente� l'ultima scoperta nel campo della genetica o della biologia molecolare.
Ed ਠper questo che nei laboratori pi๠avanzati nascono centri specifici di ricerca traslazionale presso i quali lavorano persone capaci di camminare in equilibrio tra i due ambiti: si tratta di ricercatori che conoscono la ricerca di base, ma che hanno anche un'attenzione particolare per il paziente e una grande capacità  di comprendere le necessità  di chi si prende cura dei malati ogni giorno nella pratica clinica.
Ci auguriamo quindi che , con animo umile, sensibile ed attento, possiamo crescere in questa nuova realtà , con questi nuovi orizzonti, tutelando i nostri pazienti, tutelando al tempo stesso la nostra professionalità .

geneticapediatrica.it trimestrale di divulgazione scientifica dell'Euromediterranean Paediatric Foundation
Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009

Funzionano con una rete Wifi o con una mini-SIM card, consentono l'accesso ad internet scegliendo un piano tariffario dai pi๠famosi gestori di telefonia mobile e sono divenuti uno strumento di utilità  collettiva.
Sono l'iPhone e l'iPad e si stanno utilizzando sempre pi๠come strumenti per il medico per comunicare in tempo reale e fornire l'assistenza clinica necessaria in emergenza.
àˆ, percià², possibile effettuare una visita medica a distanza grazie al software FaceTime, che consente la videochiamata in modo semplice ed istantaneo.
Il primo progetto sperimentale di telemedicina con il tablet iPad si sta svolgendo all'Ospedale Niguarda di Milano e al Policlinico Gemelli di Roma dove i medici possono accedere, ovunque si trovino, alla consultazione della cartella clinica elettronica, agli esami diagnostici e alle immagini radiologiche del paziente.
Inoltre, un sistema di prevenzione sanitaria, "Healthpresence" consentirà  al medico di visitare un paziente a distanza.
Siamo arrivati alla telemedicina con le punte delle dita, in grado di ascoltare il battito di un cuore o di misurare la pressione in tempo reale e ci siamo anche accorti che la fantascienza ਠappena incominciata.
Adesso ਠmeglio far parlare i links.
La cura a distanza
Google: iPad medicina
Visite a distanza
Un i-PAD al servizio della medicina
In corsia arriva l'iPad
Niguarda di Milano
Applicazioni in Medicina
Tablet e Università 
iPad e la medicina
iPad ha deciso di fare il dottore
iPhone 4 e FaceTime, la videochiamata
Enciclopedia Medica a meno di 3 euro

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Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009

La cute presenta numerose attività  funzionali. Una delle pi๠importanti ਠla funzione di barriera di protezione nei confronti dell'ambiente esterno, garantita dai cheratinociti epidermici; il loro continuo turn-over cellulare assicura il mantenimento dell'integrità  dell'epidermide e costituisce un efficiente ostacolo in grado di limitare anche la perdita di acqua e di elettroliti verso l'esterno.
La presenza dei melanociti epidermici assicura la funzione di difesa nei confronti delle radiazioni ultraviolette (UV) ; la matrice extracellulare del derma conferisce l'attività  di tensione elastica; inoltre la cute costituisce l'organo effettore principale del mantenimento dell'omeostasi termica e dell'equilibrio idro-elettrolitico; infine, attraverso la rete delle terminazioni nervose, consente le fondamentali attività  sensoriale, conoscitiva e di comunicazione.
Recentemente ਠstata definita una nuova attività  funzionale, cioਠquella immunologica.
La sorveglianza di un organo di cosଠgrandi dimensioni e cosଠesposto all'ambiente rappresenta una sfida unica per le cellule sentinelle ed effettrici del sistema immune.
La cute, infatti, puಠdare inizio a risposte infiammatorie e immunitarie verso sostanze potenzialmente nocive che vengono a contatto con essa per penetrazione dall'esterno (proteine batteriche, micetiche, virali, apteni) o per diffusione ematogena da altri distretti dell'organismo o formatisi al suo interno (prodotti del metabolismo di alcuni farmaci).
I principali protagonisti di questo scenario sono i cheratinociti, le cellule di Langerhans, le cellule dendritiche cutanee, i linfociti cutanei, i mastociti e le cellule endoteliali (Fig.1) ; queste popolazioni cellulari, tra loro integrate e correlate nel cosiddetto “sistema immunitario cutaneo�, possono esercitare effetti biologici non solo a livello cutaneo ma anche a distanza.
I cheratinociti, che costituiscono la popolazione cellulare epidermica numericamente pi๠rappresentata, sono in grado non solo di sintetizzare i principali costituenti molecolari della barriera epidermica, ma anche di intervenire attivamente nella regolazione delle reazioni infiammatorie immunomediate della cute: possono infatti esprimere molecole MHC di I classe e, in particolari condizioni di attivazione, anche molecole di II classe e alcune molecole di adesione come LFA-3 (Leukocyte Functional Antigen 3) e ICAM-1 (Intercellular Adhesione molecule 1) che interagendo con i loro ligandi naturali sui leucociti e producendo una moltitudine di chemochine, fattori di crescita e citochine richiamano nell'epidermide cellule dendritiche, linfociti T e altri leucociti; possono liberare fattori in grado di modulare la funzione delle cellule di Langerhans, oltre che l'accumulo, la sopravvivenza e l'attivazione di linfociti T nella cute; esprimono inoltre sulla loro membrana i TLR (Toll-Like Receptors), soprattutto di tipo 1, 2 e 5 che hanno un ruolo determinante nell'immunità  innata in quanto, essendo in grado di riconoscere sequenze specifiche espresse dalla maggior parte dei microrganismi patogeni, attivano la produzione di peptidi antimicrobici (tra cui beta-defensine 1-3 e catelecidine LL-37) e di citochine e chemochine, come IL-8, considerata il pi๠potente fattore chemotattico per i granulociti neutrofili.
Da queste considerazioni emerge quindi l'importanza del ruolo dei cheratinociti come “sensori del pericolo� in grado di discriminare tra organismi innocui e agenti patogeni dannosi e successivamente di attivare la risposta immunitaria attraverso diversi sistemi di allarme, ad esempio attraverso l'espressione dei TLR o attraverso il complesso proteico dell'inflammasoma (Fig.2).
Le cellule dendritiche svolgono il ruolo chiave di “sentinellaâ€� essendo strategicamente posizionate in distinti compartimenti anatomici cutanei; ciascun tipo cellulare possiede inoltre specifiche proprietà  funzionali, come ad esempio la secrezione di mediatori pro-infiammatori, la produzione di IFN-1 o la presentazione dell'antigene.
Le cellule dendritiche della cute e le cellule di Langerhans hanno una funzione essenziale nell'induzione delle risposte immunitarie primarie, essendo in grado di presentare l'antigene ai linfociti T e di attivare quindi la risposta linfocitaria nei confronti sia di neo-antigeni cutanei che di antigeni già  riconosciuti, inibire una risposta immune parzialmente dannosa nei confronti di antigeni cutanei non pericolosi e attivare l'immunità  naturale attraverso l'interazione tra peptidi microbici e TLR (Fig.3).
Nella cute umana normale sono presenti numerosi linfociti che appartengono prevalentemente al fenotipo T (linfociti T cute-specifici) e sono localizzati soprattutto in sede perivascolare nel derma (98%) e solo in piccola quantità  nell'epidermide (2%) ; la caratterizzazione immunofenotipica di queste cellule ha permesso di rilevare che la maggior parte di esse sono da considerarsi cellule memoria.
Di recente identificazione ਠla presenza della linea cellulare T effettrice Th17 presente anche a livello cutaneo; questa popolazione cellulare, distinta dai sottotipi Th1 e Th2, ਠresponsabile della produzione di citochine infiammatorie (IL-17A, IL-17F, IL-22, e IL-26) coinvolte in diversi modelli di malattie autoimmuni, come la sclerosi multipla, l'artrite reumatoide, le malattie infiammatorie croniche intestinali e la psoriasi, cosଠcome nella risposta immune ai patogeni extracellulari (es. C. albicans, M. tuberculosis).
Le cellule Th17 hanno inoltre un ruolo nella patogenesi di alcune malattie allergiche; recentemente ਠstata dimostrata la presenza dei Th17 e dell'IL-17 nei pazienti con dermatite atopica: la polarizzazione Th17 indotta dagli eosinofili sosterrebbe non solo la fase acuta della malattia ma sarebbe necessaria per il passaggio alla fase cronica, attraverso l'attivazione dei processi di rimodellamento cutaneo stimolati da citochine proinfiammatorie come IL-8, IL-6, e IL-11.
Recenti evidenze hanno messo in luce una nuova popolazione di linfociti T, definiti “non convenzionaliâ€� e rappresentati dalle cellule Tγδ e dalle cellule iNKT, che sembrano entrambe coinvolte nei processi di immunosorveglianza cutanea, essendo in grado di esercitare attività  citolitica ed apoptosica diretta nei confronti di cellule infette o trasformate.
Inoltre le cellule Tγδ producono fattori di crescita indispensabili per la guarigione delle ferite (Fig.4).
Le cellule iNKT sono state inoltre nella patogenesi dell'asma; controverso ਠinvece il loro ruolo nella patogenesi della dermatite atopica in cui sembrerebbero giocare un ruolo essenziale nella risposta immune allergica innata: in particolare, la loro presenza sembrerebbe correlare con la gravità  delle lesioni cutanee caratteristiche della malattia.
I mastociti, dislocati prevalentemente in sede perivascolare, svolgono un ruolo altrettanto rilevante nella regolazione delle reazioni immunoflogistiche acute e croniche; essi, infatti, contengono nei loro granuli citochine preformate in grado di attivare le cellule endoteliali e di modulare la differenziazione dei linfociti T.
Inoltre, una volta attivati, i mastociti sintetizzano chemochine e citochine che promuovono il reclutamento e l'attivazione di vari leucociti; infine, essi contraggono stretti rapporti anatomici e funzionali con le terminazioni nervose peptidergiche che, oltre a veicolare informazioni nocicettive, sono in grado di rilasciare perifericamente peptidi neuroregolatori (sostanza P, VIP, CGRP ovvero calcitonin gene-related peptide) con importanti funzioni nell'induzione e regolazione della flogosi.
Le cellule endoteliali, che rivestono la superficie interna dei vasi dermici, sono provviste di numerose attività  biologiche, le pi๠importanti delle quali sono la sintesi e la secrezione all'esterno di numerose molecole: componenti della matrice extracellulare, fattori della coagulazione, sostanze ad attività  vasodilatante, fattori di crescita e mitogeni cellulari, citochine, chemochine e molecole di adesione; in condizioni di attivazione, inoltre, esse sono in grado di esprimere sulla loro membrana molecole di classe II e recettori per chemochine, per l'Fc delle IgG e per il C3 del complemento.
Le cellule endoteliali, infine, costituiscono una barriera selettiva in grado di regolare il traffico cellulare tra torrente circolatorio e tessuti attraverso l'espressione sulla loro superficie di numerosi recettori, come quelli che possono riconoscere gli homing receptors dei linfociti, oppure le molecole di adesione presenti sulla membrana dei granulociti e dei monociti.
In conclusione, le varie popolazioni cellulari che compongono il sistema immunitario cutaneo costituiscono una vera e propria unità  integrata e interattiva, che da un lato mette in relazione l'organismo con l'ambiente esterno e dall'altro deve fornire una protezione adeguata nei confronti di agenti ambientali potenzialmente dannosi.
Un'alterazione persistente, per motivi genetici e/o acquisiti, della regolazione reciproca di tali componenti ਠalla base di diverse patologie della cute che trovano estrinsecazione anche in età  pediatrica.

Figura 1 - Anatomia della cute ed effettori cellulari, modificata da Nestle, 2009
La struttura della cute riflette la complessità  delle sue molteplici funzioni: essa svolge infatti il ruolo di barriera protettiva, ਠcoinvolta nel mantenimento della temperatura corporea, nel raccogliere e trasmettere informazioni relative all'ambiente esterno e ha un ruolo attivo nel sistema immune. L'epidermide contiene lo strato basale, lo strato spinoso, lo stato granuloso e lo strato corneo, che ਠresponsabile della funzione di barriera della cute. Le cellule specializzate dell'epidermide sono rappresentate dai melanociti e dalle cellule di Langerhans. Qualche cellula T, principalmente linfociti T CD8+ citotossici, ਠpresente nello strato basale e nello strato spinoso. Il derma ਠcomposto da collagene, fibre elastiche e fibre reticolari e contiene molte cellule specializzate, come le cellule dendritiche (DC) nei vari sottotipi, incluse le DC dermiche e le DC plasmocitoidi (pDC), e i linfociti T, compresi i T helper CD4+ (Th1), Th2 e Th17, le cellule Tγδ e le iNK T (invariant NK T). Sono inoltre presenti macrofagi, mastociti e fibroblasti. I vasi sanguigni e linfatici e le fibre nervose sono inoltre presenti in tutto il derma.

Figura 2 - Cheratinociti come sensori del pericolo, modificata da Nestle, 2009
I cheratinociti svolgono il ruolo di “sensori del pericolo� in quanto in grado di riconoscere agenti esterni e potenzialmente dannosi (come ad esempio il Lipopolisaccaride (LPS) batterico, le tossine, gli irritanti e i raggi UV) attraverso i Toll-Like Receptors (TLRs) e il complesso dell'inflammosoma. I TLRs sono recettori transmembranari presenti sulla superficie cellulare o sulla superficie del compartimento endosomiale. Il LPS stimola il TLR4; le lipoproteine batteriche e lo zymosan fungino i complessi eterodimerici formati da TLR1-TLR2 e TLR2-TLR6; la flagellina batterica attiva il TLR5; le triplette CpG non metilate presenti nel DNA funzionano come stimolatori del TLR9 endosomiale; la doppia elica RNA (dsRNA) attiva il TLR3 endosomiale; la singola elica RNA (ssRNA) attiva il TLR7. Il riconoscimento di agenti esterni attiva un meccanismo che attraverso l'attivazione di segnali cellulari culmina nella risposta immune innata ed adattativa con produzione di peptidi antimicrobici, citochine e chemochine. I cheratinociti inoltre esprimono la proteina NLRP3, che appartiene alla classe NLR (nucleotide-binding domain, leucine-rich repeat-containing), di recente identificazione , che sarebbe in grado di attivare una risposta nei confronti degli agenti esterni a livello citoplasmatico e di attivare il complesso dell'inflammosoma. Quest'ultimo rappresenta un complesso multimerico formato da una proteina NLR, da una proteina adattatrice chiamata ASC (apoptosis-associated speck-like protein) e dalla pro-caspasi 1; la sua attivazione termina nella produzione di caspasi 1 , che trasforma a sua volta a pro-IL-1� in IL-1�biologicamente attiva.

Figura 3 - Cellule dendritiche e macrofagi, modificata da Nestle, 2009
Le cellule dendritiche (CD) cutanee possono essere classificate in base alla loro localizzazione in distinti compartimenti anatomici: le cellule di Langerhans sono il sottotipo cellulare maggiormente rappresentato nell'epidermide, dove sono costitutivamente residenti insieme ai cheratinociti; le cellule dendritiche dermiche risiedono immediatamente al di sotto della giunzione dermo-epidermica e in tutto il compartimento dermico. In base alla loro localizzazione anatomica, i diversi tipi cellulari hanno specifiche prorpietà  funzionali, come la secrezione di citochine pro-infiammatorie (da parte delle CD infiammatorie), di IFN-1 (da parte delle CD plasmocitoidi) o la presentazione dell'antigene a livello cutaneo.

Figura 4 - Cellule T non convenzionali, modificata da Nestle, 2009
I linfociti T non convenzionali, come le cellule γδ T e le iNKT (invariant natural killer T) sono coinvolte nell'immunosorveglianza cutanea. Entrambi i tipi cellulari hanno proprietà  citolitiche e rilasciano granzyma B e perforina e causano apoptosi di cellule infette o trasformate. Esse sono in grado di attivare le cellule dendritiche attraverso la produzione di TNF e IFN-γ. In pi๠le cellule γδ T producono fattori di crescita che sono essenziali per la riparazione delle ferite , come il fattore di crescita del tessuto connettivo (CTGF), il fattore di crescita dei 9 (FGF9) e il fattore di crescita dei cheratinociti (KGF). Infine, entrambi i tipi cellulari, Tγδ e iNKT, producono citochine che sono di solito associati ai fenotipi T helper 1 (TH1), TH2 e TH17.

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L'U.O.C. di Genetica ed Immunologia Pediatrica ha ospitato il professor Subra Kugathasan (Direttore Scientifico del Centro per le Malattie Croniche Intestinali, docente di Pediatria, Gastroenterologia pediatrica e Genetica umana presso l'Università  Emory, Atlanta, USA) che ha tenuto una lettura magistrale sulle patologie autoimmuni con particolare riferimento alle patologie infiammatorie cromiche intestinali (IBD).
Molteplici condizioni patologiche ad esordio in età  pediatrica riconoscono un'eziopatogenesi autoimmune: il diabete, la psoriasi, l'artrite idiopatica giovanile, l'asma, l'autismo e le MICI. Esse possono essere considerate ad eziopatogenesi multifattoriale in cui ਠpresente una componente genetica, ambientale ed immunologica. A poco servirebbe focalizzare la nostra attenzione solo su di uno di questi componenti perch੠ਠl'intimo rapporto che intercorre tra i tre sistemi che giustifica l'insorgenza, la diversità  e la severità  del quadro clinico, laboratoristico ed istologico. Pur riconoscendo un'eziopatogenesi comune, le IBD, presentano diversi fenotipi di malattia. La Rettocolite Ulcerosa (RCU) ਠcaratterizzata da una infiammazione mucosale a carico, prevalentemente, del colon retto; la Malattia di Crohn (MC) si caratterizza da un coinvolgimento transmucosale a carico di un qualsiasi tratto intestinale. L'interazione tra componente ambientale, genica ed immunologica spiega le diverse evidenze epidemiologiche. La MC ha un'incidenza superiore rispetto alla RCU e la prevalenza maggiore ਠa carico della popolazione caucasica del Nord America e dell'Europa. Studi epidemiologici dimostrano come la MC abbia un'incidenza del 20-50% tra i gemelli monozigoti e del 4-7% nei gemelli eterozigoti versus 14-19% tra monozigoti e 0-5% tra eterozigoti per la RCU. Tra i membri della famiglia di un individuo affetto ਠstato riportato un rischio di IBD tra il 7 e il 30%; un bambino, i cui genitori siano entrambi affetti da IBD presenta un rischio < 35% di acquisire la malattia. I parenti di un individuo con RCU hanno un rischio superiore di acquisire la RCU rispetto alla MC, mentre quelli di un individuo con MC possiedono un rischio aumentato di sviluppare questa patologia; nella stessa famiglia possono esprimersi entrambe le patologie. Il rischio di IBD tra i parenti di individui con MC ਠsuperiore per gli individui con RCU.

Non trascurabile ਠla componente immunologica-ambientale. Ruolo chiave sembra essere svolto dalla flora batterica, che risente fortemente di disregolazioni geniche, ma anche di fattori ambientali come il tipo di alimentazione, additivi, stress, fumo, sostanze chimiche (farmaci: FANS). Sembra che una condizione di disbiosi intesa come alterazione della composizione del microbiota possa essere considerato un primum movens nella genesi di una alterata risposta immune a livello intestinale. Nel soggetto normale, infatti, il microbiota ਠcostituito da Bacteroidetes, Firmicutes e Clostridiales; questi componenti sono presenti in quantità  ridotta sulla superfice mucosale in un soggetto con IBD, ove invece prevalgono Firmicutes Bacillus, Proteobacteria ed Actinobacteria.

Numerosi sono i geni candidati al determinismo delle IBD. I cromosomi su cui mappano sono 1 (TNF-R, HSPG2, UBE1L, TGF-β2, TGF-β4, E2G), 3 (CCR5, GNAI2, hMLH1, IL12A) , 4 (IL-2), 5 (CSF-2, IL3-5.2), 6 (HLA I-III, MICA, NFκB, IFN-γ R), 7 (MUC 3, EGFR, HGF) , 10 (β1-integrin), 12 (MUC 3, EGFR, HGF), 14 (TCR α and δ, Proteasome cluster, Leucotriene B4R) , 16 (IL-4R, CD10, CD11, E-caderina) , 19 (ICAM1, C3, TBXA2, LTB4H).
Le analisi di associazione genetica, tramite lo studio del genoma completo, hanno identificato numerosi loci di suscettibilità , designati con le sigle da IBD1 a IBD6, rispettivamente sui cromosomi 16, 12, 6, 14, 5 e 19. Il locus IBD1, che ha mostrato la maggiore associazione, viene denominato NOD2/CARD15. Mentre il possesso di una copia dell'allele determina un piccolo aumento del rischio di sviluppare il MC (da 2 a 4 volte), il possesso di 2 copie (in omozigosi o eterozigosi composta) lo aumenta di 20-40 volte. Queste varianti genetiche alterano l'attivazione del fattore nucleare NF-kb intestinale in risposta ai lipopolisaccaridi e ai peptidoglicani batterici. Altri loci IBD possono codificare per il gene della resistenza multi-farmaco e per i cluster dei geni trasportatori di cationi organici. Solo il 20% di pazienti con MC ਠomozigote per le varianti di NOD2. Il possesso degli alleli a rischio NOD2/CARD15 ਠassociato con i fenotipi ileale e stenosante. Questi geni sono rari nei pazienti afroamericani, mentre sono presenti nel 40-50% dei pazienti caucasici.
Grazie al GWAS, un ampio studio di associazione sul genoma, noto anche come complesso studio di associazione sull'intero genoma (studio WGA, o WGAS) ਠstato effettuato l'esame di tutti o la maggior parte dei geni di diversi individui per valutarne il grado di espressività . Il genoma umano contiene molti milioni di polimorfismi a singolo nucleotide, e altre migliaia di variazioni nel numero di copie di piccoli e grandi segmenti del genoma, che possono causare cambiamenti del fenotipo ed influenzare le variazioni individuali e la suscettibilità  alle malattie. Studi GWAS consentono ai ricercatori di analizzare campioni di 500.000 o pi๠SNPs per ogni soggetto. Ad oggi, questi studi, hanno identificato ben >30 fattori di rischio e mappato i geni coinvolti nell'insorgenza delle IBD in età  pediatrica ed adulta.
Le mutazioni geniche recentemente individuate sono le seguenti:
- 5p13.1 crom.: modula l'azione del PTGER4, proteina appartenente alla famiglia dei recettori accoppiati alla G-proteina. Trattasi di uno dei quattro recettori individuati per prostaglandina E2 (PGE2). Essa funge da segnale di attivazione dei linfociti T; influenza l'espressione di PGE2 e la rapida crescita cellulare in risposta all'EGR1; regola il livello e la stabilità  della cicloossigenasi-2 mRNA; porta alla fosforilazione della glicogeno-sintasi/chinasi-3.
- àˆ stato ipotizzato che la stratificazione delle IBD in base all'età  di esordio potrebbe identificare geni aggiuntivi associati con la flogosi intestinale. A tal fine, ਠstata effettuata un'analisi GWAS in una coorte di 1.011 individui con malattia infiammatoria intestinale ad esordio pediatrico e confrontati con 4.250 controlli. Sono stati cosଠidentificati e replicati geni significativamente associati, non noti in precedenza, sui loci dei cromosomi 20q13 e 21q22, situati, rispettivamente, vicino al TNFRSF6B e PSMG1.
- SMAD3: fattore trascrizionale che regola l'espressione del TGF-β, a sua volta coinvolto nell'induzione di FOXp3. La carenza di SMAD3e/o la sua ridotta fosforilazione inducono una differenziazione dei T-naive in senso Th17 con una maggiore predisposizione allo sviluppo di malattie autoimmuni.
- TNFSF11 (RANKL) : coinvolto nell'attivazione dell' NF-kb, stimola le cellule dendritiche, la proliferazione dei linfociti T-naive e loro differenziazione in Treg. I valori di tale fattore trascrizionale sono aumentati nel plasma di pazienti affetti da MC.
- IL10RA IL10RB: lo studio ਠpartito da un'analisi dei collegamenti genetici e del sequenziamento genomico di due famiglie di soggetti con bambini affetti da malattie infiammatorie intestinali. Da questi studi ਠemerso che in quattro pazienti su nove con una colite precoce sono stati identificati tre distinti mutazioni omozigotiche nei geni IL10RA e IL10RB, che codificano rispettivamente per IL10R1e IL10R2. Queste stesse proteine sono responsabili della formazione del recettore interluchina-10. Di conseguenza, i segnali di quest'ultima vengono inibiti inducendo un'aumentata secrezione di fattori di necrosi tumorale e altre citochine pro-infiammatorie: l'intero sistema immunitario risulta alterato.
- NCF4: la proteina codificata da questo gene ਠun componente citosolico necessario per la produzione, da parte dei fagociti, di NADPH-ossidasi, enzima importante per la difesa ospite. Questa proteina ਠpreferenzialmente espressa nelle cellule della linea mieloide. Interagisce principalmente con NCF2/p67-phox per formare un complesso con NCF1/p47-phox ed G-RAC1. Questo complesso attiva quindi il β-flavocitocromo, centro integrato di membrana catalitica del sistema enzimatico. Il dominio PX di questa proteina puಠlegare i prodotti fosfolipidi della 3-PI-chinasi. La fosforilazione di questa proteina regola negativamente l'attività  dell'enzima. Le mutazioni individuate a carico di tale gene predispongono allo sviluppo di febbre, diarrea, dolori addominale, eczema, sinusite, croup e colite granulomatosa. Studi associati-Genoma (GWAS) hanno identificato un numero rapidamente crescente di varianti genetiche, circa 80, potenzialmente associabili al rischio di IBD. Questi dati recenti ultime potrebbero fornire, inoltre, la possibilità  di studiare meccanismi predisponenti la malattia ed individualizzare un adeguato approccio terapeutico. I risultati hanno evidenziato l'importanza della relazione tra la risposta ai microbi intracellulari (autofagia, fagocitosi, funzione di barriera) ed immunità  innata e adattativa (cellule Th17, T-reg) nella patogenesi delle IBD. Con i rapidi progressi nella genetica umana, ਠdiventato chiaro che una delle principali sfide per lo studio dei caratteri genetici ਠquello di determinare come i geni della malattia e dei loro alleli corrispondenti esercitino la loro influenza sulla biologia di salute e malattia, e come applicare la biologia al fine di prevenire la malattia stessa. àˆ altresଠvero che terapie pi๠efficaci (comprese immunomodulatori e biologici), sono stati sempre pi๠utilizzate per il trattamento di pazienti con IBD. Recentemente, il concetto di "top down" nell'approccio terapeutico suggerisce che, se queste classi di farmaci sono utilizzati all'esordio di malattia possono modificare la storia naturale di malattia con riduzione del rischio di complicanze. Tuttavia, le terapie pi๠recenti sono costose, dotate di un aumentato rischio di infezione e di linfoma, e non efficaci su tutta la popolazione affetta. Pertanto, lo sviluppo e validazione di biomarkers di malattia in grado di distinguere fenotipi ad “altoâ€� ed a “bassoâ€� rischio, appaiono necessari. Non si tratta di una novità  ma di un approccio clinico-laboratoristico già  utilizzato in altre branche mediche quali l'oncologia. Sarebbe, inoltre, opportuno analizzare popolazioni non caucasiche, giacchਠle varianti geniche afro-americane sono ben diverse da quelle caucasiche. Pertanto possono esser utili in tal senso studio condotti su gruppi familiari e su coorte.

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Definizione
L'ossigenoterapia consiste nella somministrazione di ossigeno, generalmente miscelato con aria, in circostanze patologiche che impediscono la normale ossigenazione del sangue e dei tessuti. Lo scopo dell'ossigenoterapia ਠquello di evitare l'istaurarsi dell'ipossia, aumentando la concentrazione dell'ossigeno, e quindi la sua tensione parziale negli alveoli polmonari, in modo da favorirne il passaggio dallo spazio alveolare al sangue [1].
Basi di fisiopatologia respiratoria
L'insufficienza respiratoria rappresenta la principale causa di ossigenoterapia e si definisce come l'incapacità  dei polmoni a soddisfare le esigenze metaboliche dell'organismo. Si verifica per riduzione della capacità  del sistema respiratorio a mantenere l'omeostasi degli scambi gassosi ed ਠcaratterizzata dalla presenza di una PaO2 <60 mmHg o di una PaCO2 >50 mmHg [2]. L'alterazione pi๠comunemente riscontrata in corso di insufficienza respiratoria ਠla diminuizione della concentrazione di ossigeno nel sangue arterioso (ipossiemia), cui puಠfar seguito una anomala ossigenazione tissutale (ipossia), associata talvolta ad una ridotta eliminazione di anidride carbonica (ipercapnia). Si distinguono quattro forme di ipossia che sono riassunte nella tabella 1 [1].

Al fine di definire una corretta indicazione all'ossigenoterapia ਠnecessario distinguere l'insufficienza respiratoria in due differenti forme [tabella 2]:
• Insufficienza respiratoria di tipo I: definita ipossiemico e normo/ipocapnica. E' relativa a patologie delle vie aeree centrali (croup, corpo estraneo, anafilassi, tracheite/epiglottite batterica, ascesso retrofaringeo) e del parenchima polmonare (asma, bronchiolite, polmonite, edema polmonare, fibrosi cistica, displasia broncopolmonare). E' determinata da alterazioni del rapporto ventilazione/perfusione (V/Q) con persistenza di una buona perfusione in aree del polmone poco ventilate (accesso acuto d'asma, bronchiolite, malattia delle membrane ialine nel neonato) od anche da condizioni che riducono la perfusione polmonare con ventilazione conservata (embolia polmonare, cardiopatia congenita cianotica, scompenso cardiaco). In entrambi i casi l'alterazione del rapporto V/Q comporta il ritorno di sangue non ossigenato al cuore con conseguente ipossiemia. La risposta compensatoria all'ipossiemia ਠrappresentata dall'aumento della frequenza respiratoria con una conseguente maggiore eliminazione di CO2.
• Insufficienza respiratoria di tipo II: definita ipossiemico-ipercapnica. E' dovuta ad una condizione di ipoventilazione alveolare con conseguente incapacità  del sistema respiratorio ad eliminare CO2 in modo adeguato. Si realizza pi๠frequentemente nelle condizioni che impediscono direttamente la ventilazione, quali: riduzione dell'input a livello del SNC (trauma cranico, emorragia intracranica, apnee della prematurità ) ; alterazioni delle giunzioni neuro-muscolari (danno al midollo spinale, avvelenamento da organofosfati/carbammati, sindrome di Guillain-Barrà¨, miastenia gravis, botulismo) e patologie neuromuscolari (miopatie e distrofie muscolari). Questa forma puಠinstaurarsi insidiosamente per il sopraggiungere della fatica dei muscoli respiratori come complicanza di una patologia preesistente (processo broncopneumonico acuto, stato di male asmatico, bronchiolite grave) esordita inizialmente con ipossiemia senza ipoventilazione. La sola supplementazione di ossigeno in questa forma di insufficienza respiratoria puಠnon essere appropriata. Questo ਠvero soprattutto in quelle condizioni cliniche nelle quali il soggetto si ਠadattato ad una condizione di ipercapnia cronica (come nei bambini con fibrosi cistica) ed ਠrelativamente dipendente dai chemocettori periferici ossigeno-sensibili per mantenere il drive ventilatorio. In questa forma il trattamento con solo ossigeno puಠportare ad una depressione del drive ventilatorio con aumento dei livelli di ipercapnia [1, 2].
L'insufficienza respiratoria in età  pediatrica puಠessere inoltre classificata in acuta, cronica e cronica riacutizzata, in base al tempo intercorso tra la presentazione dei sintomi e il suo sviluppo. Nella forma acuta la compromissione della funzione respiratoria ਠspesso di entità  grave e avviene in un periodo temporale molto breve (ore o giorni) ; nella forma cronica, invece, insorge lentamente (settimane o mesi) ed ਠdi severità  minore per l'istaurarsi dei meccanismi di compenso; mentre la forma cronica riacutizzata rappresenta il deterioramento acuto di un'insufficienza respiratoria cronica [2].
Nella tabella 2 sono riportate le patologie nelle quali viene pi๠frequentemente utilizzata l'ossigenoterapia.
L'inizio dell'ossigenoterapia ਠindicato per valori di PaO2 inferiori a 60 mmHg ed una SaO2 inferiore al 90%, e comunque in tutte quelle condizioni cliniche in cui ਠlegittimo sospettare una condizione di ipossia [4, 5, 6].
Quali segni clinici precoci di ipossia si possono considerare i seguenti:
• aumento della frequenza respiratoria e cardiaca in relazione all'età ;
• utilizzo dei muscoli respiratori accessori;
• ridotta tolleranza alla sforzo;
• irritabilità ;
• riduzione delle capacità  mentali;
• insorgenza di crisi di apnea e bradicardia (soprattutto nei lattanti).
Tra i segni pi๠tardivi si annoverano:
• stato confusionale;
• alterazioni dello stato di coscienza fino al coma;
• aritmie cardiache;
• cianosi [1, 7, 8].

La pressione parziale di O2 (PaO2) nei soggetti normali ਠinfluenzata da numerosi fattori, principalmente l'età , l'altitudine e la frazione inspiratoria di ossigeno (FiO2). La relazione esistente tra PaO2 ed Hb viene rappresentata dalla curva di dissociazione dell'Hb (Figura 1). Per le caratterisiche proprie della curva si evince che a valori di PaO2 normali (>90 mmHg) l'Hb ਠsatura al 95% e la curva assume un andamento piatto. Di conseguenza un aumento di PaO2 (per iperventilazione o per somministrazione di ossigeno esogeno) comporterà  solo un minimo e poco significativo incremento della concentrazione di ossigeno nel sangue. Al contrario, per valori <60 mmHg, ogni ulteriore caduta della PaO2 produce una variazione molto marcata della SaO2 (sO2 <90%) con evidenti ricadute sull'ossigenazione tessutale (Figura 1) [1, 2].

Figura 1 - Curva di dissociazione dell'emoglobina e correlazione tra valori di SaO2 e PaO2 su sangue arterioso
Il valore ideale di SO2 si trova dunque sulla parte piatta della curva, tale per cui una minima riduzione della PaO2 non determini una netta riduzione della saturazione, e non sia troppo elevata da ridurre il drive respiratorio da ipossia nei pazienti con eventuale lieve ipercapnia.
In età  pediatrica, la definizione dello stato ottimale di ossigenazione, rimane comunque controversa. In letteratura [9, 10, 11] il range di normalità  di pulsossimetria (SatpO2) misurata durante il respiro spontaneo, in aria ambiente, ਠtra 94% e 97% nei bambini tra 2 e 11 mesi, durante il sonno. Nei primi 2 mesi di vita sono riportate desaturazioni fino al 72%, con respiro periodico, anche in neonati sani [2].
Dose da somministrare
Nelle situazioni cliniche acute la dose di ossigeno da somministrare puಠessere variabile, raggiungendo inizialmente anche concentrazioni del 60-100% per brevi periodi di tempo. In seguito, l'ossigeno andrà  somministrato alla dose in grado di correggere l'ipossiemia minimizzando gli effetti collaterali, con valori di FiO2 del 25-40% [1]. Tutti i bambini con asma grave o con SaO2 <92% devono ricevere ossigeno umidificato attraverso maschera facciale, nasocannule con flussi sufficienti per raggiungere e mantenere una normale saturazione di ossigeno (≥95%). Attenzione perà², perchà© la somministrazione non controllata di ossigeno al 100% ai pazienti con asma acuto grave puಠessere causa di ipercapnia, particolarmente nei bambini [12]. Nei casi di ritenzione cronica di anidride carbonica (fibrosi cistica, gravi pneumopatie croniche) andranno utilizzati anche in fase acuta bassi flussi di ossigeno, per evitare ulteriori incrementi di anidride carbonica a seguito del venir meno dell'ipossia, che in questi soggetti rappresenta un efficace stimolo alla respirazione. Particolare attenzione deve essere posta, inoltre, quando la PaCO2 arteriosa raggiunge valori di 60-70 mmHg (evento possibile soprattutto in soggetti con patologia respiratoria cronica) ; l'azione del gas carbonico in questi casi diviene paradossa, vale a dire che, anzichà© stimolare i centri del respiro l'anidride carbonica li puಠdeprimere fino alla narcosi. In questi casi l'ipossia resta l'unico stimolo atto a far funzionare i centri stessi; sopprimendola con la somministrazione di ossigeno si puಠprocurare un arresto respiratorio centrale.
Nei casi in cui il monitoraggio dei gas ematici mostri una tendenza all'accumulo di anidride carbonica oltre i valori limite vi ਠl'indicazione all'invio del paziente in un'unità  di terapia intensiva; in questi casi la ventilazione artificiale escluderà  la necessità  dello stimolo centrale e consentirà  una normale ossigenazione [1].
Un approccio diverso si instaura nelle patologie respiratorie croniche neonatali (chronic neonatal lung disorders, CNLD), condizioni che rappresentano le principali cause di ossigenoterapia domiciliare nei bambini. Per questo gruppo di pazienti sottoposti ad ossigenoterapia per lunghi periodi di tempo, esistono due principali trial randomizzati sui target di SO2 (STOP-ROP e BOOST) che valutano la progressione della retinopatia da ossigenoterapia e suggeriscono un range di SO2 tra 89%-94% quale target ragionevole. Tuttavia, in assenza di patologia, dopo l'epoca neonatale una SatpO2 <95% indica una condizione di ipossia; pertanto superata l'età  della retinopatia O2 dipendente si raccomanda che la somministrazione di O2 sia sufficiente a mantenere una satpO2 > 95%. Studi recenti dimostrano che, in questi pazienti, avere come target alti livelli di saturazione (95-98%) non determina vantaggi significativi in termini di crescita staturo-ponderale o sviluppo neurocomportamentale rispetto al mantenimento di saturazioni standard (91-94%) ; inoltre il mantenere saturazioni pi๠elevate comporta una pi๠lunga ossigeno-dipendenza con conseguenti maggiori rischi legati alla terapia. àˆ chiaro che, al tempo stesso, devono essere evitati prolungati periodi di ipossiemia ed oscillazioni nella saturazione di ossigeno; tali condizioni possono a lungo termine condurre, per una cronica attivazione della muscolatura arteriolare polmonare da ipossiemia, a quadri di ipertensione polmonare [2, 5, 13].
Effetti tossici dell'ossigeno
In tutti i pazienti sottoposti a ossigenoterapia deve essere somministrata la quantità  minima di ossigeno capace di riportare a valori normali la PaO2 senza superarne il limite massimo, per non incorrere negli effetti tossici. In effetti, contrariamente alla nozione che l'ossigeno protegga le cellule da lesioni, le evidenze raccolte mettono in luce come l'ossigeno, attraverso la produzione di metaboliti tossici, sia responsabile di molte delle lesioni cellulari dei pazienti critici. Esiste un rapporto inversamente proporzionale tra concentrazione di ossigeno e tempo di comparsa del danno: concentrazioni di ossigeno inspirato superiori all'80% producono danni tissutali entro 48 ore; concentrazioni del 50% sono pi๠sicure nelle somministrazioni prolungate [1, 14]. Gli intermedi del metabolismo dell'ossigeno sono dei potenti ossidanti capaci di danneggiare le membrane cellulari, denaturare le proteine e rompere il DNA in filamenti producendo effetti tossici sul sistema nervoso centrale (nausea, vomito, ansia, alterazione della vista, allucinazioni, tinnito, vertigini, singhiozzo, convulsioni), sul polmone (tosse secca, congestione, edema polmonare, fibrosi polmonare, atelettasia per danno del tensioattivo), sul circolo (bradicardia e ipotensione) e sui sistemi enzimatici (blocco degli stessi per inibizione degli enzimi respiratori con accumulo di prodotti tossici) [14]. La retinopatia del prematuro (ROP) ਠuna condizione che continua a presentarsi nonostante si attui un buon controllo dell'ossigeno. Questo, oggi, ਠpi๠probabilmente dovuto alla sempre maggiore sopravvivenza di prematuri con basso peso alla nascita piuttosto che alla sola PaO2 elevata. Ciಠsuggerisce che siano implicati sia l'ossigeno che fattori non correlati all'ossigeno. La ROP ਠuna malattia bifasica in cui l'ambiente relativamente iperossico che si ha come conseguenza della distribuzione iniziale conduce ad un rallentamento o persino ad una cessazione dello sviluppo vascolare retinico del bambino prematuro. L'ossigeno addizionale puಠulteriormente contribuire a questo problema, influenzando l'espressione dei fattori di crescita vascolari e dell'eritropoietina. La seconda fase della malattia ਠcaratterizzata da una neovascolarizzazione ipossia-indotta, simile a quella osservata nella retinopatia diabetica. Ciಠporta alla cicatrizzazione fibrosa con il rischio di distacco di retina. Quale sia la quantità  di ossigeno definibile come eccessiva rimane controverso e sono necessarie ulteriori ricerche. [2, 3, 15, 16, 17]. Inoltre l'ossigeno puಠprovocare danni locali come l'arrossamento e il senso di secchezza alle narici e al faringe, disturbi psicologici e rischio di incendio ed esplosioni [2].
Monitoraggio dell'ossigenoterapia
Il monitoraggio dell'ossigenoterapia si avvale di metodi invasivi e metodi non invasivi, con peculiarità  e indicazioni differenti.
Metodi invasivi
Emogasanalisi arteriosa
Tra i metodi invasivi l'emogasanalisi arteriosa rappresenta il gold standard soprattutto perchà© ha il vantaggio di essere completa nello studio dei gas ematici (pH, PaO2, PaCO2, SaO2, eccesso basi). Tuttavia presenta lo svantaggio di essere una tecnica invasiva, di provocare gravi complicanze (embolia arteriosa, neuropatia periferica, infezione, emorragia) in caso di prelievi ripetuti e di avere valori falsati come conseguenza del dolore da puntura, di errori nel prelievo (campione venoso, bolle d'aria) o durante il trasporto del campione.
Emogasanalisi da sangue venoso arterializzato
Viene eseguita dopo aver riscaldato in acqua calda per circa 5-7 minuti la sede del prelievo (polpastrello di un dito nel bambino, tallone nei neonati). La relativa facilità  di esecuzione e l'assenza di complicanze costituiscono i vantaggi di tale tecnica, sebbene l'imperfetta correlazione con i valori del sangue arterioso per la PaO2 ne sconsigliano l'utilizzo soprattutto in epoca neonatale.
Metodi non invasivi
Valutazione transcutanea dei gas ematici
Si realizza attraverso l'applicazione sulla cute di un sensore in grado di determinare continuamente le pressioni parziali di ossigeno, anidride carbonica e della saturazione dell'emoglobina circolante.
Misurazione transcutanea della PtcO2 e della PtcCO2
La pressione parziale di ossigeno viene misurata sulla superficie cutanea, preferibilmente in sede sottoclaveare, attraverso un elettrodo che riscalda la cute sottostante a 43-44° arterializzando il letto capillare. L'O2 dai capillari diffonde attraverso la cute intatta e raggiunge l'elettrodo che misura direttamente la PO2. Questo valore di solito ha una buona correlazione con la PO2 sia nel neonato che nel bambino pi๠grande. Tuttavia, in presenza di vasocostrizione periferica o cute spessa, la misurazione puಠessere errata. Una diminuizione della gittata cardiaca tende a determinare una riduzione artefatta della PO2 transcutanea a causa dell'ipossia cutanea che ne deriva. Il monitoraggio transcutaneo dei gas ਠparticolarmente utile nei lattanti, in cui il flusso ematico cutaneo locale tende ad essere elevato. Questi strumenti richiedono una calibrazione frequente, la necessità  di una manutenzione periodica dell'elettrodo e di un riposizionamento frequente del sensore per evitare l'insorgenza di ustioni cutanee. Tuttavia presentano il vantaggio di non essere invasivi, di poter realizzare un monitoraggio continuo ed essere utilizzati a domicilio o durante il trasporto. L'elettrodo per la misurazione della pressione parziale dell'anidride carbonica si basa, invece, sul principio della variazione del pH di un sottile film elettrolitico separato dalla cute da una membrana permeabile all'anidride carbonica. Anche questi sensori presentano vantaggi e limiti sovrapponibili a quelli descritti per il sensore PtcO2 [1, 18, 19].
Saturimetria (ossimetria pulsatile)
Il saturimetro (o pulsossimetro) ਠun piccolo strumento che va applicato all'estremità  del dito del paziente al fine di valutare la saturazione del sangue arterioso e la frequenza cardiaca. Esso misura, attraverso un fascio di luce rossa, l'emoglobina ossigenata nell'arteriola digitale. Consente il monitoraggio continuo e prolungato dell'ossigenazione ematica e la lettura dei valori in tempi reali.
La misurazione della SaO2 ਠfisiologicamente correlata alla tensione arteriosa di ossigeno (PaO2) in accordo con la curva di dissociazione dell'emoglobina. Per la conformazione sigmoide della curva, l'ossimetria ਠrelativamente insensibile nell'identificare l'ipossiemia in pazienti con un'alta PaO2 di base (figura 1). La presenza di carbossiemoglobina o di metaemoglobina non viene registrata dallo strumento che fornirà  un dato errato. La lettura ਠinaffidabile in presenza di ipotermia, ipoperfusione periferica, grave anemia, ed ਠmolto sensibile ai movimenti del bambino [1, 8, 20].
Poichà© la SatpO2 puಠvariare in modo considerevole durante il sonno, l'alimentazione e l'attività  fisica, l'ossigenazione va controllata con un monitoraggio continuo in tutte queste situazioni, al fine di ottimizzare l'ossigenoterapia e di evitare i danni da O2. Questo ਠimportante, soprattutto nei bambini in terapia a lungo termine, nei quali il monitoraggio della SatpO2 avviene almeno per 6-12 ore nel primo anno di vita ed almeno durante il sonno nelle età  successive. Il follow up del bambino dimesso in ossigenoterapia a lungo termine, dovrebbe essere effettuato a 1 settimana dalla dimissione e, quindi, secondo le necessità , ma sicuramente ogni 3 mesi. Il controllo deve includere la misurazione della SatpO2 in varie condizioni (veglia, sonno, alimentazione) ed una registrazione continua ਠideale, per poter stabilire la reale necessità . La eventuale sospensione della ossigenoterapia deve quindi essere presa in considerazione dopo monitoraggi effettuati nelle diverse condizioni. Sono consigliati distacchi progressivi di alcune ore, piuttosto che una sospensione totale, anche quando i valori di saturimetria siano buoni; bisogna inoltre considerare che puಠessere necessario riprendere la ossigenoterapia in caso di riacutizzazione respiratoria [2, 21].
La quantità  di ossigeno da erogare per mantenere i normali valori di saturazione ਠun indice dello stato di salute del bambino con broncodisplasia. In pratica, se ਠnecessario un maggiore flusso di ossigeno per mantenere i consueti livelli di saturazione ਠprobabile che ci si trovi di fronte ad un aggravamento del distress respiratorio che merita un controllo a tempi brevi; al contrario, indice di un miglioramento clinico ਠquando il flusso di ossigeno, normalmente erogato, produce pi๠elevati livelli di saturazione.
Va ricordato che il monitoraggio della saturazione viene consigliato anche ai bambini gravemente prematuri (EG <28 settimane) anche se non ossigenodipendenti. Il monitoraggio viene eseguito durante le infezioni delle vie aeree, anche apparentemente banali, per poter cogliere i primi segni di insufficienza respiratoria ed anticipare i controlli clinici [13].
Ossigenoterapia iperbarica
L'Ossigenoterapia iperbarica (OTI) consiste nella somministrazione di ossigeno puro in ambienti ermeticamente chiusi (camere iperbariche) in cui si respira ad una pressione superiore rispetto a quella atmosferica (1 ATA). In questo modo si ottiene un aumento della frazione di ossigeno disciolta nel plasma che rappresenta la frazione in grado di diffondere pi๠rapidamente ai tessuti. Questo, a sua volta, comporta la possibilità  di ripristinare l'ossigenazione in aree dove i vasi sanguigni sono carenti o danneggiati (aree ipossiche o ipoperfuse) permettendo la ripresa di funzioni tissutali ossigeno-dipendenti e la possibilità  di contrastare effetti tossici che abbiano implicato una ipossia tessutale. L'OTI ਠquindi utile in tutti quegli stati morbosi in cui esiste e persiste uno squilibrio locale fra necessità , apporto e capacità  di utilizzazione dell'ossigeno [22, 23, 24].
Nella tabella 3 sono riassunti i principali effetti dell'ossigeno iperbarico e le principali indicazioni per il suo utilizzo.
Un cenno particolare meritano gli interventi di cardiochirurgia eseguiti in camere iperbariche opportunamente attrezzate. Secondo alcuni autori il vantaggio di un intervento in ambiente iperbarico consiste nella possibilità  di mantenere alti livelli di ossigeno a livello tessutale allorquando si produca un arresto circolatorio durante il clampaggio dei grossi vasi, di innalzare la soglia di fibrillazione ventricolare e di abbassare quella di defibrillazione [25]. Inoltre, ਠbene ricordare che l'OTI viene applicata anche nel difficile campo della rianimazione neonatale: sono stati raggiunti in alcuni casi risultati sufficientemente accettabili, ma ancora da sottoporre a conferma scientifica univoca [26, 27].
L'insita tossicità  dell'O2 ed il potenziale danno da innalzamento della pressione ambientale devono essere considerati ogni volta che l'OTI viene utilizzata come terapia. Il barotrauma dell'orecchio medio ਠl'effetto avverso pi๠comune, mentre un evento estremamente raro ਠil barotrauma polmonare. La pressione terapeutica abitualmente scelta va da 2 a 3 ATA; al di sopra di questa pressione la tossicità  biochimica dell'ossigeno puಠmanifestarsi con danni a carico dei polmoni, del sistema nervoso centrale (convulsioni) e degli occhi (retinopatia).
Per le varie affezioni morbose la somministrazione di ossigeno viene effettuata con schemi terapeutici caratteristici per ogni terapia. Il numero delle sedute puಠvariare da 2-6 alla settimana, per alcune lesioni trofiche vascolari, fino a 4 nelle 24 ore nel trattamento della gangrena gassosa. Il protocollo terapeutico puಠprevedere complessivamente da poche sedute, nel caso di affezioni acute, fino a 40-60 trattamenti in alcune forme croniche refrattarie [23, 28].

Metodi di erogazione dell'ossigeno
I sistemi di erogazione dell'ossigeno sono classificati come sistemi a basso e ad alto flusso e sono riportati nella tabella 3.
L'ossigeno utilizzato a scopo terapeutico ਠun gas incolore e inodore conservato ad alte pressioni (120-200 atm) in impianti di distribuzione centralizzati oppure in bombole trasportabili. La strumentazione necessaria per la sua somministrazione ਠcostituita da un riduttore, un flussometro e un umidificatore. La funzione del riduttore ਠquella di ridurre l'alta pressione esistente nelle bombole al fine di assicurare una fuoriuscita costante di gas indipendentemente dalla pressione esistente nella bombola. Il flussometro consente di regolare la quantità  di ossigeno erogata al paziente (esistono differenti flussometri con range di flusso compresi tra 0-1, 5 l/min, 0-5 l/min, 0-15 l/min); l'umidificatore, invece, serve a umidificare l'ossigeno erogato per evitare l'essiccamento delle mucose e fluidificare le secrezione tracheo-bronchiali. Le apparecchiature migliori in commercio sono quelle che consentono contemporaneamente l'umidificazione e il riscaldamento della miscela inspirata. Una miscela troppo fredda (< 35° C), infatti, puಠdeterminare a sua volta effetti negativi, quali l'aumento della lesività  dell'ossigeno sulla mucosa, l'aumento delle resistenze vascolari polmonari e della contrattilità  polmonare e la riduzione della temperatura corporea. Quando l'ossigeno viene somministrato a bassi flussi (1-4 l/min) generalmente l'orofaringe e il nasofaringe sono in grado di provvedere all'umidificazione e riscaldamento in modo adeguato. La scelta del metodo di somministrazione dell'ossigeno nel bambino ਠfunzione di diversi fattori: la FiO2 che si intende raggiungere, il livello di umidificazione desiderato, la tollerabilità  del sistema da parte del paziente, la durata del trattamento e il tipo di insufficienza respiratoria.
Sistemi di somministrazione
Catetere nasale singolo
Puಠessere inserito per 2-3 centimetri nella coana anteriore oppure essere introdotto fino alla coana posteriore ad una distanza dalle narici uguale a quella esistente tra l'ala del naso e il trago (tabella 3). I cateteri sono costruiti in plastica morbida e provvisti di numerosi forellini nella parte terminale allo scopo di ridurre l'effetto essiccante e irritante che l'ossigeno esercita. Tuttavia, la presenza dell'estremità  del catetere nell'orofaringe non permette il contatto dell'ossigeno con la mucosa rinofaringea, fisiologicamente deputata all'umidificazione dell'aria, e puಠprovocare distensione gastrica per insufflazione nello stomaco, nonchà© ulcerazione delle mucose nasali per eccessiva permanenza. Questo tipo di cannula viene utilizzata soprattutto nel neonato-lattante. Consente di raggiungere valori alti e costanti di FiO2 a scapito di pi๠frequenti complicazioni.
Cannule o occhiali nasali
Le cannule nasali sono un presidio semplice e comodo da utilizzare, e possono essere tollerate meglio della mascherina. Hanno la capacità  di favorire la normale umidificazione dell'ossigeno inspirato a bassi flussi e permettono di non interrompere l'ossigenoterapia durante l'alimentazione, la fisioterapia ecc. Viene utilizzata nel caso in cui il soggetto necessita solo di una piccola quantità  di ossigeno per mantenere l'adeguata ossigenazione. La FiO2 massima erogabile ਠusualmente compresa tra 0, 24-0, 44 e il flusso massimo ਠdi 6 l/min. Non bisogna superare 3 l/min nei lattanti e a partire dai 4 litri ਠnecessaria l'umidificazione. Esistono diverse misure ed ਠopportuno utilizzare quella pi๠idonea all'età  del bambino (tabella 3). Per flussi di ossigeno alti possono causare irritazione locale e secchezza. Il loro uso ਠcontroindicato nei soggetti con apnea, ipossia severa e nei soggetti con occlusione delle narici e/o che respirano a bocca aperta con frequenza respiratoria elevata.
Cappette di Hood
Sono involucri di plexiglass trasparente atti a contenere la sola testa o l'intero corpo di neonati o lattanti. La maggior parte di esse presenta delle aperture che possono essere chiuse parzialmente a seconda della FiO2 che si intende raggiungere (all'interno della cappa si possono raggiungere concentrazioni di ossigeno fino a 90-95%). Si utilizzano con umidificatore riscaldato. Il flusso del gas deve essere mantenuto superiore a 7 l/min per consentire l'eliminazione dell'anidride carbonica prodotta. Utilizzando questo presidio ਠconsigliabile controllare la FiO2 con un analizzatore di ossigeno posto vicino al viso del bambino. Risultano particolarmente utili nei neonati e lattanti che richiedono alte FiO2 (durante il divezzamento dal respiratore, nelle tachipnee transitorie neonatali). Non essendo sistemi monouso bisogna prestare particolare attenzione alla loro pulizia e disinfezione dopo l'utilizzo.
Maschere facciali (maschere semplici, maschere di Venturi, maschere con reservoir, tende a ossigeno)
Sono utili per l'ossigenoterapia nei bambini che non tollerano le cannule nasali e solitamente sono indicate per brevi cicli terapeutici. Sono costruite in materiale plastico, soffice e trasparente, e permettono di somministrare l'ossigeno in concentrazioni note variabili dal 24% al 100%. Le maschere semplici sono indicate per la somministrazione di ossigeno a concentrazioni intorno al 50%. Non sono perciಠin grado di provvedere interamente alle richieste respiratorie: l'aria dell'ambiente viene trascinate all'interno attraverso fori della maschera per supplementare il basso flusso di ossigeno. Soprattutto per basse velocità  di flusso si puಠverificare un significativo rebreathing, in quanto l'aria espirata dal bambino non ਠadeguatamente allontanata tra viso e maschera. Il loro uso ਠda proscrivere, pertanto, in caso di insufficienza respiratoria con ipercapnia. Le maschere di Venturi, invece, sono dotate di particolari valvole che sfruttano il principio del jet mixing o effetto Bernoulli secondo il quale al passaggio dell'ossigeno attraverso un orifizio ristretto si genera una corrente ad alta velocità  che attira all'interno del sistema una quota costante di aria ambiente. La quantità  di aria che viene attirata all'interno della maschera ਠfunzione di due parametri: la velocità  del getto di ossigeno (dipendente dalla velocità  del flusso di ossigeno e dalle dimensioni dell'orifizio della valvola) e le dimensioni delle aperture laterali della valvola [1].
Le maschere seguono un codice colore, ossia ad ogni colore corrisponde una precisa percentuale di ossigeno nonch੠i litri al minuto (l/min) per garantire la FiO2 desiderata, cosଠle concentrazioni di ossigeno raggiungibili sono [73]:

particolarmente utile nei casi di ipossiemia in presenza di una ventilazione sufficiente, in quanto permette una precisa valutazione della FiO2 ed ਠutile anche in caso di respirazione naso buccale o prevalentemente buccale. Le maschere con reservoir esistono in due varietà : la partial re-breathing mask e la non re-breathing mask. La prima ਠsprovvista di valvole unidirezionali tra maschera e reservoir, motivo per cui una parte dei gas espirati, circa un terzo, entra nel reservoir divenendo parte della successiva respirazione, mentre i restanti due terzi vengono allontanati attraverso apposite aperture nella maschera. Con tali maschere si raggiungono FiO2 di 0, 80. La seconda invece ਠdotata di una valvola unidirezionale tra maschera e reservoir, in modo che il bambino inali solo dal reservoir e possa espirare solo attraverso valvole ad una via poste sul bordo della maschera. Un sistema di valvole di sicurezza permette inoltre all'aria di entrare nel sistema nel caso in cui la sorgente di ossigeno venisse accidentalmente sconnessa. Con tale tipo di maschera sono raggiungibili FiO2 di 0, 95. Le indicazioni maggiori per questo tipo di presidio sono tutte le situazioni acute in cui vi sia la necessità  di somministrare ossigeno ad alte concentrazioni e per un breve periodo.
Le tende a ossigeno sono sistemi misti che possono usare tanto tecniche ad alto flusso quanto a basso flusso. Si tratta di dispositivi in materiale plastico che avvolgono completamente il letto del paziente (tabella 3). Consentono di controllare la concentrazione di ossigeno, la temperatura e l'umidità  all'interno ed hanno il vantaggio, inoltre, di evitare al paziente il fastidio dell'applicazione di cannule, cateteri o maschere. Numerosi, tuttavia, sono gli inconvenienti legati al loro utilizzo, quali la necessità  di flussi di ossigeno molto alti (10-15 l/min), la necessità  di molto tempo per il raggiungimento di una data FiO2, il calo repentino della FiO2 all'apertura della tenda e la difficoltosa osservazione del paziente da parte del personale medico e dei genitori [1, 74].
Nei trattamenti a lungo termine ਠprevisto l'utilizzo del sistema a basso flusso, in grado di erogare anche quantità  di 0, 1 l/min, in considerazione delle esigenze e dell'età  del paziente. Le fonti attualmente disponibili per la somministrazione di ossigeno domiciliare sono, attualmente, le bombole ad alta pressione (gassoso), i sistemi ad ossigeno liquido e i concentratori di ossigeno (Tabella 3). La scelta dei diversi sistemi ਠlegata, oltre ai vantaggi e svantaggi, anche all'età  del paziente, al livello di autonomia ed al flusso di ossigeno necessario. I dispositivi di erogazione dell'ossigeno comunemente utilizzati sono le cannule nasali, nei bambini con vie respiratorie integre, sostituite dalle maschere facciali nei soggetti con occlusione delle narici e/o che respirano a bocca aperta. Nei bambini tracheostomizzati, invece, la somministrazione di ossigeno attraverso la cannula tracheostomica, qualora ve ne sia precisa indicazione, puಠavvenire attraverso il collegamento mediante specifiche maschere per tracheotomia; tuttavia, essendo questo presidio difficilmente fissabile in un bambino, non consentendo quindi una somministrazione precisa dell'ossigenoterapia, si puಠovviare con l'uso del “naso artificialeâ€� che consiste in un filtro umidificatore passivo che prevede una presa per l'ossigeno ed un foro centrale per l'aspirazione, che risulta di fatto, quello di uso pi๠comune, in quanto pi๠pratico ed efficace. Tuttavia, per tale presidio, ਠraccomandato l'uso su pazienti con peso corporeo superiore a 15 Kg. Per i bambini di peso corporeo inferiore non risulta ci siano attualmente strumenti certificati per la somministrazione di O2 domiciliare attraverso la tracheotomia [2, 76].

Durante la ventilazione meccanica, ਠpossibile migliorare l'ossigenazione aumentando la FiO2 o la pressione media delle vie aeree. La ventilazione meccanica viene iniziata per fornire un supporto a polmoni che funzionano normalmente o per malattie che fanno diminuire la compliance (sindrome da distress respiratorio acuto, atelettasia, polmonite, edema polmonare ed emorragia polmonare) o aumentare la resistenza (asma, bronchiolite, displasia broncopolmonare, inalazione di fumo e fibrosi cistica). Le situazioni in cui i polmoni sono normali possono non richiedere supplemento di ossigeno, in caso contrario si inizia con una FiO2 al 100% per poi ridurla al 50%. Le malattie di diminuita compliance, invece, causano una ipossiemia significativa ed ਠconsuetudine iniziare con una FiO2 al 100% per poi ridurla al 60% o meno al fine di evitare la tossicità  da ossigeno. Nelle malattie di aumentata resistenza, infine, si inizia con una FiO2 al 100% riducendola lentamente al fine di mantenere un'adeguata ossigenazione ed evitando, al tempo stesso, una tossicità  da ossigeno. Gli obiettivi principali della ventilazione meccanica sono: fornire un adeguato scambio di gas e favorire l'eliminazione dell'anidride carbonica senza causare un barotrauma polmonare o una tossicità  da ossigeno.
L'ECMO (ExtraCorporeal Membrane Oxygenation, ossigenazione di mambrana extracorporea) ਠusata nel trattamento di neonati e lattanti con insufficienza respiratoria refrattaria potenzialmente fatale che non risponde alla ventilazione meccanica e si prevede che si risolva in un breve periodo di tempo. Tuttavia a causa dei suoi rischi (da cateterizzazione vascolare e anticoagulazione) e del fatto che i suoi vantaggi rispetto al trattamento convenzionale nei pazienti non-neonatali non stati dimostrati in modo inequivocabile, le indicazioni per l'ECMO richiedono notevole esperienza, prudenza e giudizio [75, 77].
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Legge 7 marzo 2001, n. 62 - Registro della Stampa Tribunale di Messina n. 3/09 - 11 maggio 2009

L'obesità  à¨ una malattia complessa dovuta a fattori genetici, ambientali ed individuali con conseguente alterazione del bilancio energetico ed accumulo eccessivo di tessuto adiposo nell'organismo. L'obesità  à¨ sempre pi๠oggetto di attenzione da parte del mondo medico in quanto la sua progressiva diffusione preoccupa, tanto da essere stata definita dall'Organizzazione Mondiale della Sanità  (OMS) un' “epidemia globaleâ€�.
I dati forniti dall'ISTAT documentano che in Italia nella fascia di età  degli 8 anni il 36% dei bambini ha problemi di eccesso di peso, di cui il 24% ਠin sovrappeso e il 12% ਠdecisamente obeso. Complessivamente ਠsempre il Meridione a presentare prevalenze di obesità  e sovrappeso pi๠elevate ma, per la prima volta, si osserva un aumento del tasso di obesità  nel Nord-Ovest, area tradizionalmente a pi๠bassa prevalenza, che supera quello del Centro.

Sono stati identificati quattro periodi critici per lo sviluppo dell'obesità :
Vita intrauterina : Viene plasmato l'assetto metabolico del feto in relazione a quello della madre. L'esposizione del feto a ipernutrizione durante la gravidanza puಠcontribuire alla “programmazioneâ€�della regolazione metabolica del bambino nella sua vita adulta, predisponendo l'individuo all'obesità  e al diabete. Allo stesso modo anche l'esposizione all'iponutrizione intrauterina ਠstata associata ad una pi๠elevata prevalenza dell'obesità  nei giovani adulti.
Primo anno di vita: L'elevata velocità  di crescita ponderale e staturale durante il primo anno di vita, favorita da un grande apporto in calorie e nutrienti, ਠassociata al sovrappeso ed all'obesità  nelle età  successive. L'allattamento al seno soprattutto se prolungato per pi๠di sei mesi, ਠun fattore protettivo nei confronti dell'obesità 
Età  prescolare: adiposity rebound: Si intende l'inversione della curva dell'adiposità  che avviene fisiologicamente al sesto-settimo anno di vita. I bambini che presentano un'anticipazione dell'adiposity rebound hanno un elevato rischio di diventare obesi nelle età  successive.
Pubertà : In questa fase vi ਠil rischio che la deposizione di lipidi sia eccessiva, in relazione alla riduzione di attività  fisica e sportiva, soprattutto nelle femmine, e al generale peggioramento delle abitudini nutrizionali tipiche dell'adolescenza, soprattutto lo snacking fuoripasto.

Ma l'obesità  à¨ una malattia dell'ambiente o dell'individuo? I fattori responsabili dell'aumento di peso sono multifattoriali, di tipo genetico, socio-culturale ed ambientale. La modalità  di trasmissione dell'obesità  e l'assenza di mutazioni nei geni maggiori conosciuti, suggerisce la presenza di un tipo di ereditarietà  che coinvolge geni multipli di “suscettibilità â€� che aumentano il rischio di sviluppare l'obesità , ma non sono essenziali per la sua espressione o, da soli, sufficienti per spiegare lo sviluppo dell'obesità . àˆ probabile che numerosi geni abbiano degli effetti minimi sul fenotipo obesità , la cui espressione dipende quasi sicuramente dall'interazione tra suscettibilità  genetica ed ambiente. In questi ultimi anni si ਠassistito ad una rapida crescita sulla conoscenza delle influenze genetiche sullo sviluppo dell'obesità . Sono state identificate numerose obesità  di tipo Mendeliano (derivate dal difetto di un singolo gene), si ਠconcluso il lavoro dell'Human Genome Project che ha descritto l'intera sequenza del DNA umano e si ਠsviluppata un'innovativa tecnologia che permette di esaminare le possibili influenze genetiche nello sviluppo della maggior parte delle malattie. Negli ultimi anni la ricerca ha portato alla luce il contributo genetico della familiarità  nello sviluppo dell'obesità . Studi su gemelli omozigoti e soggetti adottati, attraverso la correlazione del peso dei soggetti stessi e dei genitori adottivi e naturali, hanno dimostrato che il grado di ereditabilità  del sovrappeso varia dal 60 al 70%. Inoltre, osservando le famiglie dei bambini obesi si ਠvisto che avere uno o entrambi i genitori obesi aumenta la probabilità  di essere obesi. Uno studio ha documentato che gemelli monozigoti cresciuti in ambienti diversi hanno un indice di massa corporea (BMI) ed una quantità  di massa grassa simili tra loro. Gli studi eseguiti sui figli adottivi hanno evidenziato, invece, che il BMI si correla con quello dei loro genitori biologici (soprattutto la madre) e non con quello dei genitori adottivi. Alcuni autori hanno anche calcolato il livello di ereditabilità  dell'obesità  esaminando diverse soglie di eccesso ponderale. àˆ stato trovato che il rischio relativo di obesità  cresce con l'aumentare del peso: da 1, 5-3, 0 nell'obesità  di classe I (BMI tra 30 e 34, 9) a 3, 0-9, 0 nell'obesità  di classe III (BMI > 40) . Ma l'aumento cosଠrepentino del numero di bambini obesi non puಠesser imputato solo alla predisposizione genetica. Un'esposizione ambientale a fattori favorenti l'obesità  à¨ indispensabile perchà© questa si manifesti nel fenotipo. I fattori ambientali possono dunque ulteriormente peggiorare quelli geneticamente esistenti: la notevole riduzione dell'attività  fisica e la cattiva alimentazione sono i principali determinanti negativi attribuibili all'ambiente sociale con cui il bambino si scontra giornalmente. L'obesità , sotto certi aspetti, puಠconsiderarsi un problema di natura ereditaria e, sotto altri, una conseguenza di fattori ambientali. L'ambiente influenza il soggetto: nelle scelte nutrizionali, nelle abitudini motorie, nello stile di vita, nelle occupazioni durante il tempo libero.

Le scelte nutrizionali: Tra i diversi aspetti dell'alimentazione si sta cercando di capire quali contribuiscano in modo particolare all'eccesso ponderale. Una dieta ad alto carico glicemico
rappresenta un fattore di rischio per lo sviluppo di adiposità  centrale, cardiovasculopatie e diabete mellito.
Gli errori alimentari maggiormente diffusi nei bambini obesi si possono cosଠriassumere:
- eccessiva assunzione di cibo rispetto al consumo calorico (vita troppo sedentaria)
- mancata assunzione della prima colazione
- i bambini obesi che effettuano la prima colazione tendono comunque a mangiare poco al mattino
- tendenza ad assumere alimenti preferibilmente nel pomeriggio e alla sera, spesso non in occasione
dei pasti principali
- scarso apporto di: cereali, legumi, pesce, fibra alimentare, verdura e frutta di stagione
- elevato apporto di lipidi: salumi, formaggi e carne, dolci
- elevato apporto di zuccheri ad alto indice glicemico (patate, pane, cereali raffinati)
- preferenza per i cibi liquidi (per esempio succhi di frutta)
- due condotte alimentari sembrano, in particolare, specifiche del bambino e dell'adolescente obeso: l'iperfagia e il piluccamento, spesso a connotazione familiare.

Un'iperalimentazione nei primi due anni di vita oltre a causare un aumento di volume delle cellule adipose (ipertrofia), determina anche un aumento del loro numero (iperplasia) . Numerosi sono gli studi che hanno dimostrato un'associazione positiva tra adiposità  e “skipping breakfastâ€�. Esistono studi che dimostrano come una ricca colazione, sia in bambini normopeso che obesi, abbia un impatto significativo sull'assunzione di alimenti a pranzo riuscendo a ridurre gli eccessi nel pasto successivo. La validità  della prima colazione puಠessere, quindi, individuata nella sua capacità  di regolare l'assunzione calorica nei pasti successivi e nell'integrazione di alcuni micronutrienti (per esempio ferro e zinco) che altrimenti sono spesso carenti, specie nelle adolescenti. Una recente indagine longitudinale di Berkey ha studiato la frequenza di assunzione del breakfast, l'alimentazione e il BMI in una popolazione di 14 mila ragazzi tra i 9 e i 14 anni.
A conferma di altri studi, si rileva che i bambini che saltano la prima colazione hanno una dieta meno salutare, caratterizzata da una maggior quota di lipidi e un pi๠basso intake di vitamine e minerali. I bambini che non mangiano mai la prima colazione sono di peso superiore ai coetanei che invece hanno l'abitudine di assumerla. Negli ultimi decenni si ਠassistito, insieme ad un generale incremento degli apporti in zuccheri a rapido assorbimento nell'alimentazione della popolazione in tutto il mondo, anche ad un progressivo aumento del consumo di bevande zuccherate. Un gruppo di 548 adolescenti ਠstato seguito per un anno e mezzo con frequenti valutazioni antropometriche e degli apporti nutrizionali. In questi ragazzi, il consumo di bevande zuccherate ਠrisultato associato all'incremento dell'adiposità  nel corso dello studio. In particolare, per ogni porzione al dଠdi bevanda zuccherata consumata aumentava, dopo aggiustamento per caratteristiche antropometriche e demografiche, variabili nutrizionali e stile di vita, sia il BMI (0.24 kg/m2/porzione/die) al momento del reclutamento, che l‘incremento del BMI (0.18 kg/m2/porzione/die) nel corso del follow-up. Inoltre, uno studio osservazionale prospettico ha suggerito che il rischio di sviluppo di obesità  aumenta del 60 per cento nei bambini della scuola media per ogni bibita al giorno in pià¹, anche dopo la correzione per eventuali fattori confondenti. Le bibite zuccherate promuovono l'apporto energetico e l'eccessivo aumento ponderale a causa della loro influenza sul metabolismo glucidico. Per contro, il latte e lo yogurt, alimenti a basso indice glicemico, sembrano proteggere gli adolescenti in sovrappeso dal rischio di diventare obesi. Un' indagine mirata ai fuoripasto e condotta su di un campione di 1800 bambini di età  compresa tra 7 e gli 11 anni reclutati nell'Italia settentrionale, centrale e meridionale, ha evidenziato un consumo medio di fuoripasto pari a 3 porzioni al giorno. I fuoripasto pi๠consumati, con apporti medi di una porzione al giorno, sono risultati le bevande zuccherate (nell'ordine succhi di frutta, the, bibite gassate) . I due rimanenti fuoripasto giornalieri sono costituiti in primis dal panino imbottito, seguito da crakers, schiacciate e frutta.

Le abitudini motorie: Oltre all'aumentato consumo di cibi ricchi di energia e ricchi di grassi, la generale tendenza alla sedentarietà  ha contribuito in modo notevole al vistoso incremento della prevalenza dell'obesità . La riduzione dell'attività  fisica quotidiana, causa importante dello sviluppo del sovrappeso, ਠprogressiva con l'aumentare dell'età  soprattutto nelle ragazze. Esiste una relazione inversamente proporzionale tra il peso corporeo e le ore dedicate all'attività  fisica la quale riveste un ruolo protettivo nei confronti dell'eccessivo incremento di peso anche nell'età  infantile. L'esercizio fisico ਠdi fondamentale importanza per il bambino che cresce, in quanto, oltre a farlo dimagrire, lo rende pi๠attivo, contribuendo a ridistribuire le proporzioni tra massa magra (tessuto muscolare) e massa grassa (tessuto adiposo) . Nell'ambito delle attività  sedentarie, che occupano sempre maggior spazio nella giornata dei ragazzi, televisione e computer occupano molte ore con effetti importanti: riduzione del metabolismo, visione di pubblicità  alimentari, invito a mangiare, sottrazione di tempo ad attività  pi๠dispendiose. Le stime pi๠recenti indicano che i bambini necessitano di un minimo di sessanta minuti di attività  fisica moderata-vigorosa al giorno.

Lo stile di vita: Le persone che soffrono di insonnia, e che non dormono rispettando le canoniche 8 ore di sonno, tendono a mangiare di pi๠rischiando l'obesità . Il tutto ਠriconducibile all'azione di due ormoni chiave atti alla regolazione dell'appetito: la grelina e la leptina. La grelina aumenta le sensibilità  alla fame mentre la leptina tiene sotto controllo l'appetito. Chi dorme regolarmente per cinque ore a notte ha in media il 15% di grelina in pi๠e il 15% di leptina in meno rispetto a chi dorme per otto ore. Si ਠosservato che poche ore di sonno portano a una riduzione dei livelli di leptina ed a pi๠elevati livelli di grelina. Ovviamente lo stimolo della fame generato dalla grelina ha maggiore incidenza sul rischio di obesità .

Le occupazioni durante il tempo libero: àˆ stata pi๠volte sottolineata la correlazione tra le ore trascorse davanti alla televisione ed il grado di sovrappeso, logica conseguenza di uno squilibrio tra introito e dispendio energetico. Vari studi hanno riscontrato una relazione direttamente proporzionale tra le ore trascorse davanti alla televisione e la prevalenza dell'obesità  tra i bambini in età  scolare. Una recente meta-analisi ha definitivamente confermato l'associazione tra esposizione video e obesità  nei bambini già  da tempo riportata anche nel nostro paese . Il video, in particolare la TV, ਠun fattore di rischio sia per la sedentarietà  che per il consumo di cibo.


Conclusioni
L'eccessivo accumulo di grasso ਠuna caratteristica multifattoriale e complessa che si sviluppa per influenza di molti fattori: sociali, comportamentali, fisiologici, metabolici e genetici. L'individuazione dei geni coinvolti nello sviluppo dell'obesità  non ਠsemplice poichà© in molti casi l'influenza del genotipo ਠattenuata o esacerbata da fattori ambientali.
La distinzione fra geni che causano l'obesità  e quelli che predispongono all'obesità  à¨ assai importante, come fondamentale ਠcomprendere come le caratteristiche genetiche individuali interagiscono con fattori ambientali tanto da rendere alcune persone resistenti all'obesità  e altre ad elevato rischio di diventare obese. àˆ auspicabile che queste conoscenze permetteranno in un periodo non molto lontano di sviluppare armi terapeutiche pi๠efficaci per curare l'obesità  e le complicanze mediche ad essa associate.



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INTRODUZIONE
La terapia inalatoria ha origini antiche, quando all'acqua in ebollizione erano aggiunti principi attivi o presunti tali e successivamente inalati. 1
Il primo sistema per aerosol dell'era moderna fu ideato dal Dr. John Mudge nel 1778 (Figura 1).
Da allora la terapia aerosolica ha subito una notevole diffusione non solo nell'età  adulta ma anche in quella pediatrica e assunto validità  scientifica e terapeutica innegabili per il trattamento di numerose patologie. 2, 3
Oggi sono disponibili una vasta gamma di apparecchi (devices) che amplificano notevolmente le possibilità  di scelta, ma creano allo stesso tempo dubbi e incertezze sia tra i pazienti che tra i medici. 4
Diversi studi hanno, infatti, messo in luce l'inadeguata conoscenza da parte del personale medico riguardo l'utilizzo dei devices .5-9
Risulta quindi necessaria una rivoluzione culturale che partendo dai medici porti ad una maggiore consapevolezza e competenza dei pazienti.

Figura 1 - Strumento per aerosol ideato dal Dr. John Mudge nel 1778
DEFINIZIONE
Per aerosol si intende la dispersione fine in un gas, idoneo ad essere respirato, (fase disperdente) di particelle liquide o solide (fase dispersa).10, 11
VANTAGGI
Nel trattamento delle patologie respiratorie, la via inalatoria rappresenta la modalità  pi๠razionale per la somministrazione dei medicamenti, presentando indubbi vantaggi:
-consente un'azione diretta e selettiva del farmaco nell'organo bersaglio, senza dover effettuare il passaggio nel torrente ematico, raggiungendo lo stesso effetto con un dosaggio pi๠basso di quello richiesto da una terapia orale o parenterale, con una conseguente ridotta possibilità  di effetti collaterali;
-ha una maggiore rapidità  di azione e nessuna invasività ;
-alcuni farmaci sono attivi solo se somministrati tramite aerosol (per esempio Dornase α utilizzato nei pazienti con Fibrosi Cistica).12-14
CONSIDERAZIONI
Ai fini terapeutici, affinch੠il farmaco inalato possa raggiungere tutti i distretti dell'albero respiratorio, ਠnecessario che le particelle inalate abbiano un diametro mediano di massa (MMAD) compreso tra 0, 5 e 5 µm.
Particelle pi๠grandi possono depositarsi a livello del tratto rino-orofaringeo ed essere ingoiate.
D'altro canto, particelle troppo piccole possono non stabilirsi a livello delle vie aree inferiori ed essere espirate o possono trasportare una modesta quantità  di farmaco, motivo per il quale anche in questo caso l'efficacia terapeutica sarà  ridotta. 2, 3, 15-17
INDICAZIONI
La terapia inalatoria ਠindicata in tutte quelle patologie caratterizzate da ostruzione delle vie aeree e respiro sibilante.
I quadri clinici pi๠rappresentativi in età  pediatrica sono:
1.Broncodisplasia o malattia cronica polmonare del prematuro
2.Bronchiolite
3.Laringite acuta
4.Fibrosi cistica
5.Broncospasmo ricorrente in corso di infezioni soprattutto virali: bronchite asmatica o asmatiforme
6.Asma.3
L'aerosol terapia rappresenta una valida metodica terapeutica anche nel trattamento delle affezioni delle vie aeree superiori (riniti, rinofaringiti, rinotubo-timpaniti, rino-sinusiti, laringotracheiti) pur essendone talvolta trascurata l'importanza e necessitando di apparecchiature e criteri di impiego diversi rispetto a quelli delle vie aeree inferiori.15, 18, 19
FARMACI
Mediante aerosol ਠpossibile somministrare numerosi farmaci quali β2 agonisti, steroidi, anticolinergici, cromoni, antibiotici, ribavirina, rhDNASE e vaccini.20
Tra le patologie respiratorie sopra citate, l'asma riveste un ruolo di primaria importanza essendo una delle maggiori cause di morbilità  e mortalità  nel mondo. Inoltre, c'ਠevidenza che la sua prevalenza sia sensibilmente aumentata negli ultimi 20 anni, specialmente nei bambini.21 Per queste ragioni la terapia aerosolica trova il suo principale campo d'azione proprio in tale condizione. 3
DEVICES
Esistono tre dispositivi principali per l'esecuzione dell'aerosol terapia: i nebulizzatori, gli inalatori pressurizzati (MDIs) e gli inalatori di polveri secche (PDIs) ; di ciascun tipo sono disponibili molti modelli, tutti comunque presentano vantaggi e svantaggi. 22
NEBULIZZATORI
Distinguiamo due tipi di nebulizzatori: pneumatici e ad ultrasuoni. I nebulizzatori pneumatici sfruttano l'effetto Venturi, in quanto il liquido da nebulizzare ਠspinto da un gas compresso verso un orifizio ristretto (Venturi).
L'aria espandendosi determina una pressione negativa e la frammentazione del liquido in goccioline di diametro di 15-500 µm (atomizzazione).
Solo particelle ancora pi๠piccole riusciranno a passare e verranno inalate grazie alla presenza di un deflettore posto sull'orifizio (Figura 2).
Il pi๠recente Bimboneb® ਠun apparecchio con un doppio effetto Venturi che consente alle particelle di essere aerosolizzate molto pi๠velocemente, riducendo il tempo di erogazione e migliorando la compliance, che, specie nel bambino, influenza in maniera critica l'efficacia della terapia.

Figura 1 - Meccanismo di formazione di un aerosol pneumatico
I nebulizzatori ad ultrasuoni producono l'aerosolizzato mediante la vibrazione di un cristallo piezoelettrico.
Le vibrazioni del cristallo si trasmettono al farmaco in soluzione dove si formano le onde.
Le goccioline si partono libere dalla cresta delle onde e sono liberate come aerosol.
Come nei nebulizzatori pneumatici, un “baffo� frena le goccioline troppo grosse che ricadono nel reservoir e sono successivamente rinebulizzate.
I nebulizzatori possono essere utilizzati con la mascherina o con il boccaglio, che quando possibile ਠda preferire perchà© permette ad una quantità  doppia di farmaco di raggiungere le vie aeree.
Ciಠਠsicuramente possibile nella maggior parte dei casi quando il bambino ha pi๠di 3 anni. 2, 20, 23
INDICAZIONI
L' utilizzazione dei nebulizzatori ਠindicata nei bambini di età  inferiore ad un anno, in tutte le età  in cui vi ਠscarsa collaborazione e, infine, in tutti quei pazienti che per incapacità  loro o perchà© presentano una patologia acuta in atto (crisi asmatica) non sono in grado di utilizzare altri dispositivi. 3
Sono utili anche nel caso in cui ਠnecessario somministrare elevate dosi del farmaco. 20
CONSIDERAZIONI
Gli apparecchi per aerosol sono macchine con resa scarsa. Basti considerare che solo il 10% del nebulizzato si trova disponibile per il paziente (output) e che solo una parte di questo output sarà  farmacologicamente disponibile in relazione al tipo di macchina adoperata, al tipo di paziente da trattare ed al tipo di farmaco adoperato.
Diversi sono gli elementi da considerare per la scelta di un buon nebulizzatore e tra questi particolarmente importanti sono il volume delle particelle da nebulizzare (granulometria), l'età  del paziente e la sua compliance, la patologia e naturalmente il costo.
Per quanto concerne la granulometria, il diametro mediano di massa (MMAD) ਠun importantissimo criterio di scelta dell'apparecchio.
I nebulizzatori possono essere classificati in tre categorie, a seconda della parte dell'apparato respiratorio che si vuole andare a medicare. Apparecchi che permettano la deposizione del farmaco nelle alte vie devono produrre grosse particelle di MMAD superiore a 5 µm, per la deposizione tracheo-bronchiale particelle di 2-6 µm di MMAD e per la deposizione intrapolmonare particelle di diametro compreso fra 0, 5-3 µm di MMAD.
Per quanto riguarda l'età  del paziente, mentre la prescrizione delle forcelle nasali o della maschera naso-facciale non richiede particolari spiegazioni, la prescrizione del boccaglio richiede, invece, una maggiore istruzione del paziente che deve essere allenato a non usare il naso, a non mettere la lingua davanti al boccaglio, alla respirazione a volume corrente e se possibile a trattenere il fiato per qualche secondo ad ogni inspirazione. 20, 24
Anche la malattia condiziona la scelta del nebulizzatore. I pazienti con fibrosi cistica necessitano di apparecchi che nebulizzino particelle di 0, 5-3 µm di MMAD per meglio raggiungere gli alveoli, poco rumorosi e robusti in vista del loro lungo uso.
Gli apparecchi ad ultrasuoni, pi๠costosi, non sono generalmente consigliati e non sono in grado di aerosolizzare sospensioni.
I pazienti con asma acuto necessitano, invece, di trattamenti con apparecchi che medichino i bronchi, che eroghino quindi particelle di 2-6 µm di MMAD.
Gli apparecchi possono essere meno robusti in vista del limitato uso come quelli pneumatici. 20
VANTAGGI
I nebulizzatori possono essere utilizzati ad ogni età  senza alcuna difficoltà  perchà© non richiedono una procedura respiratoria diversa da quella fisiologica e anche il bimbo malato puಠfacilmente utilizzarli.
Possono essere utilizzati per somministrare alte dosi e non contengono propellenti. 2
I primi nebulizzatori svolgevano il loro compito con un notevole spreco del farmaco nebulizzato che durante l'espirazione veniva erogato ugualmente.
Oggi sono stati sviluppati dei nebulizzatori provvisti di valvole unidirezionali che lasciano passare il farmaco solo durante l'inalazione, ma non in fase espiratoria incrementando l'efficacia della terapia a fronte di un costo che viene notevolmente ammortizzato quando si utilizzano farmaci costosi che devono essere somministrati con continuità . 22
SVANTAGGI
Sono poco maneggevoli in quanto provvisti di un peso e volume non indifferenti. 2, 22
Rispetto a quelli pneumatici, i nebulizzatori ad ultrasuoni sono pi๠compatti, meno rumorosi e producono una quantità  maggiore di aerosol, ma non sono raccomandati per nebulizzare i corticosteroidi. 22
Tutti i nebulizzatori richiedono tempi pi๠lunghi per la preparazione e somministrazione del farmaco rispetto ai pMDIs o DPIs, necessitano di maggiore manutenzione oltre che di una fonte di energia elettrica. 2, 22
Il residuo acquoso che rimane nell'ampolla al termine della nebulizzazione puಠdeterminare la contaminazione dell'apparecchio spesso da parte di germi particolarmente insidiosi come Pseudomonas aeruginosa o Staphylococcus aureus meticillino resistente.
Per questo motivo la pulizia di questi strumenti deve essere effettuata meticolosamente e con regolarità . 25
Paradossalmente ciಠaccade raramente sia a casa che in ospedale e i dati emersi dal GENebu Project mostrano che ben il 60% degli adulti non ha mai ricevuto istruzioni in tal senso dal proprio medico. 26
Un altro limite ਠlo spreco di farmaco dovuto alla produzione di un aerosol polidisperso con una GSD (deviazione geometrica standard) superiore rispetto ai pMDIs o DPIs. 27
Inoltre, la quantità  di farmaco che effettivamente raggiunge i polmoni ਠirrisoria, con notevoli variazioni di performance a seconda dei diversi nebulizzatori utilizzati. 22, 27
CONSIDERAZIONI
I nebulizzatori rappresentano una scelta terapeutica costosa e spesso caratterizzata da una scarsa aderenza e nonostante siano disponibili in commercio diversi modelli, nessuno di essi si avvicina al dispositivo ideale. 22, 27, 28
Le Linee Guida ERS sottolineano come i nebulizzatori continuino ad essere utilizzati in ospedale per la facilità  della somministrazione e per la scarsa collaborazione di cui necessitano da parte del paziente, nonostante il fatto che dovrebbero essere sostituiti dai pMDIs con distanziatore quando necessario, non essendoci vantaggi nell'utilizzo dei nebulizzatori tali da giustificare la spesa che in termini di costo e di tempo essi comportano. 29
PROGRESSI
I nebulizzatori tradizionali sono poco efficienti perchà© erogano il farmaco sia in fase inspiratoria che espiratoria e durante la pausa respiratoria.
Per ridurre lo spreco di farmaco durante l'espirazione sono stati ideati nuovi nebulizzatori alcuni provvisti di un sacchetto di plastica con funzione di serbatoio, altri “migliorati� (enhanced) o “attivati� (actuated) dal respiro.
I nebulizzatori breath-enhanced, attraverso il sistema open vent, consentono un incremento dell'output durante l'inspirazione rispetto a quello generato durante l'espirazione, con conseguente riduzione di spreco di farmaco e tempo necessario per effettuare la nebulizzazione.
Lo spreco di farmaco durante la fase espiratoria puಠessere completamente eliminato se il nebulizzatore si attiva solo durante la fase inspiratoria come accade con i nebulizzatori breayh-actuated. 30, 31, 32
La figura 3 mette i diversi dispositivi a confronto.

Confrontando i nebulizzatori classici, quelli “migliorati� e quelli “attivati� dal respiro, questi ultimi due sono risultati superiori.
In particolare, i nebulizzatori breath-enhanced hanno ridotto il tempo di trattamento, i breath-actuated hanno ridotto lo spreco di farmaco e incrementato la quota di farmaco inalata. 30, 33
Pi๠recenti sono i “mesh nebulizers� (Figura 4) aventi come elemento pi๠importante e innovativo una membrana metallica micro perforata attraverso una tecnologia laser.

Figura 4 - esempi di "mesh nebulizers" commercializzati in Italia
Un attuatore piezoelettrico, controllato da un circuito elettronico, mette in vibrazione la membrana, creando una differenza di pressione fra la camera contenente il farmaco e il nebulizzatore vero e proprio.
Il farmaco allo stato liquido tende a spostarsi verso l'ambiente a pressione minore attraversando i micro fori della membrana e trasformandosi in aerosol, le cui particelle hanno dimensioni determinate dalla sezione dei micro fori stessi (Figura 5). 31

Figura 5 - Principio di funzionamento dei "mesh nebulizers"
La tecnologia mesh ha dimostrato in diverse condizioni, sia in adulti che in bambini, di produrre una quantità  di aerosol maggiore rispetto ai nebulizzatori tradizionali, in conseguenza della particolare modalità  di produzione delle particelle respirabili, della percentuale di dose emessa e del residuo di farmaco rimanente nell'apparecchio. 34
I vantaggi offerti sono molteplici sia in termini di efficacia (basti pensare che le dimensioni delle particelle da inalare sono perfettamente predeterminate, una maggiore quota di farmaco raggiunge le basse vie aeree, con riduzione della deposizione orofaringea e degli effetti collaterali), sia in termini di compliance (portabilità , assenza di rumore, facilità  d'uso).
I limiti di questi apparecchi sono il costo non indifferente e il fatto che non possono nebulizzare farmaci viscosi. 31, 35
La tabella 1 mette a confronto alcuni dei nebulizzatori attualmente in commercio in Italia.
UNO SGUARDO AL FUTURO: I-neb AAD System
Nuovi nebulizzatori, definiti “intelligenti� stanno per arrivare (Figura 6). 36
Essi combinano la tecnologia della membrana forata vibrante con quella AAD (Adaptive Aerosol Delivery).

Figura 6 - Il nuovo Respironics I-neb con tecnologia AAD eroga l'aerosol all'inizio dell'inspirazione
Presentano numerosi vantaggi: minore volume residuo del farmaco, maggiore precisione della dose erogata in quanto si adattano al respiro del paziente senza spreco di farmaco durante l'espirazione, maggiore aderenza alla terapia grazie alla presenza di un segnale visivo, sonoro o vibratorio che informa il paziente della corretta e completa esecuzione della manovra.
Si tratta di apparecchi silenziosi, portatili e ricaricabili, che consentono, tramite una singola piattaforma, la somministrazione di pi๠farmaci.
La novità  pi๠sorprendente e rivoluzionaria ਠla presenza di un chip di memoria che registra e trasmette i dati tramite internet ad un computer consentendo al medico di poter esaminare e monitorare in tempo reale la performance del paziente.
Tramite questo sistema sono possibili anche la prescrizione e l'ordinazione elettronica del farmaco che verrà  spedito a casa dalla farmacia.
I primi studi hanno evidenziato il possibile utilizzo di I- neb AAD System per la somministrazione di α1-antitripsina in pazienti con Fibrosi Cistica (FC).36-39 Un altro studio ha testato questo apparecchio proprio su di un gruppo di pazienti con FC, con un evidente risparmio di tempo ed elevati livelli di compliance. 40
Recentemente, questo dispositivo ਠstato introdotto negli Stati Uniti per la somministrazione di iloprost nel trattamento dell'ipertensione polmonare, ma se risulterà  realmente efficace la sua applicazione potrebbe estendersi al trattamento di tutte le patologie respiratorie. 36, 37

Tabella 1 - Confronto tra diversi nebulizzatori venduti in Italia
EROGATORI DI POLVERE (DPIs Dry-Powder Inhalers)
Gli erogatori di polvere contengono il farmaco sotto forma di finissima polvere all'interno di serbatoi, blisters o capsule gelatinose. 14
Nelle istruzioni all'uso di ogni erogatore ਠprevista una manovra per preparare la singola dose da inalare; il paziente deve poi compiere un'inspirazione rapida e profonda: il flusso interagisce con la resistenza presente all'interno del DPI generando una turbolenza in grado di scindere gli aggregati di polvere in particelle respirabili (<5 μm).
In questo modo ਠil flusso inspiratorio forzato generato dal paziente che “attiva� il dispositivo. 2, 14, 41, 42
Se il paziente non ਠin grado di effettuare un'inspirazione adeguata le particelle non si frantumeranno e si depositeranno nel cavo orale senza raggiungere i polmoni. 43
Molti pazienti, che non sanno che la rapida inalazione dovrebbe cominciare immediatamente, incrementano gradualmente il flusso inspiratorio. Questi pazienti dovrebbero essere correttamente rieducati. 4
Tutti i DPIs hanno una differente resistenza interna ed in generale quelli con una pi๠alta resistenza (Easyhaler) determinano una maggiore deposizione polmonare rispetto a quelli con una resistenza pi๠bassa (Accuhaler e Novolizer). 4, 42, 44
Esistono due tipi principali di DPIs. Quelli con dose singola contengono un apposito spazio dove prima di ogni inalazione va inserita la capsula contenente il farmaco.
I dispositivi multi dose, invece, contengono abbastanza farmaco per molte somministrazioni; ciascuna dose puಠessere pronta per l'uso (il prototipo ਠil Diskus) o da preparare opportunamente (il prototipo ਠil Turbohaler). 45-48
VANTAGGI
Gli erogatori di polvere sono dispositivi sicuri per la terapia inalatoria, efficaci, portatili, non richiedono una fonte di energia o manutenzione particolare se non una regolare pulizia e sono facili da usare, tanto che oltre agli adulti molti bambini tra quelli pi๠grandi li preferiscono ai pMDIs o ai nebulizzatori.
Sono eco-compatibili non contenendo propellenti. Accessorio utile presente nella maggior parte dei DPIs ਠil contatore delle dosi che consente di conoscere la dose somministrata e quelle rimanenti.
Tra i vantaggi, quello pi๠importante nella pratica clinica ਠdi non richiedere coordinazione tra erogazione ed inalazione. 2, 3, 22, 49
SVANTAGGI E CONSIDERAZIONI
Per un adeguato utilizzo degli erogatori di polvere, si deve ricordare che:
1. non sono adatti ai bambini in età  prescolare, poich੠ਠindispensabile generare flussi inspiratori sufficientemente elevati (un'elevata deposizione polmonare del farmaco ਠgarantita solo da un'inspirazione rapida e profonda attraverso il dispositivo); per la stessa ragione non ਠpossibile utilizzarli in pazienti non collaboranti o nei pazienti con ridotta funzionalità  respiratoria e in caso di accesso asmatico medio-grave, soprattutto in età  inferiore ai 10 anni e ancor di pi๠se si utilizzano erogatori di polvere con un'elevata resistenza 41, 42, 49-57;
2. a causa dell'elevato deposito orofaringeo ਠraccomandabile un gargarismo dopo l'inalazione della dose;
3. contenendo il principio attivo in forma di polvere sono sensibili all'umidità  (se il paziente espira all'interno rischia di eliminare il farmaco e di umidificare il foro di uscita al quale cosଠaderiranno le particelle di polvere riducendo l'efficacia dell'inalazione) 2, 14, 47, 49, 58, 59;
4. l'accuratezza di tutta la manovra va verificata periodicamente.
Se si rispettano questi accorgimenti, gli erogatori di polvere rappresentano un ottimo strumento per la somministrazione dei farmaci al bambino asmatico in età  scolare, che necessita di una terapia farmacologica regolare. 49
INALATORI PREDOSATI PRESSURIZZATI (pMDIs Pressurized Metered-Dose Inhalers)
Introdotti nel 1956, gli erogatori di aerosol pressurizzato predosato per uso bronchiale, noti anche come spray predosati, rappresentano gli strumenti maggiormente impiegati nella terapia inalatoria. 2, 3, 60
I pMDIs sono costituiti da una bomboletta pressurizzata all'interno della quale il principio attivo si trova in soluzione o, pi๠spesso, in sospensione con surfattanti, che facilitano la dispersione del principio attivo e consentono la lubrificazione della valvola dosatrice.
Sono presenti, inoltre, propellenti gassosi che danno luogo ad un finissimo spruzzo quando viene aperta la valvola dosatrice e qualche volta migliorano la palatabilità  se aromatizzanti.
A sua volta la bomboletta, rivolta verso il basso, ਠalloggiata in un guscio di plastica; esercitando una pressione sul fondo della bomboletta viene rilasciata nell'ambiente esterno, grazie al propellente, una quantità  predeterminata di farmaco sotto forma di aerosol eterodisperso. 60
Tramite pMDI la deposizione del farmaco a livello delle vie aeree periferiche raggiunge circa il 10-15% della dose erogata, mentre l'80% si deposita a livello dell'orofaringe e il restante 10% ਠtrattenuto nell'inalatore.
La deposizione intrapolmonare del farmaco ਠcondizionata anche dal flusso inspiratorio del soggetto; infatti, a parità  di corretta tecnica inalatoria, bassi flussi inspiratori (<30 l/m) favoriscono maggiormente la deposizione delle particelle nelle vie aeree periferiche. 60, 61
VANTAGGI
Rispetto agli altri sistemi di erogazione, i pMDIs sono caratterizzati dal miglior equilibrio tra costo-tecnica di esecuzione e beneficio terapeutico. 10, 62, 63
I principali vantaggi di tali devices consistono in:
- impiego rapido e abbastanza semplice;
- maneggevolezza e portatilità ;
- ottima qualità  in termini di diametro delle particelle aerosolizzate;
- quantità  esattamente predeterminata di farmaco spruzzato con ogni erogazione, con un'accuratezza superiore agli altri dispositivi per aerosol;
- spesso costi contenuti.2, 60, 64
SVANTAGGI
Nonostante gli innegabili vantaggi, restavano alcuni problemi che rendevano difficile un loro uso ottimale:
- la mancanza di un indicatore della dose residua;
- l'effetto balistico dovuto all'alta velocità  di erogazione (≈120 km/ora), responsabile della deposizione della maggior parte della dose, a causa dell'impatto inerziale, sulla cavità  orale e sulla mucosa delle prime vie respiratorie;
- la necessità  di una perfetta coordinazione fra erogazione ed inalazione, per cui la quota di farmaco effettivamente inalata risultava notevolmente influenzata dalla competenza del paziente, con conseguente difficoltà  soprattutto nelle prime età  pediatriche. 3, 60, 65
SOLUZIONI
Per garantire una maggiore efficacia dei pMDIs e superare gli svantaggi elencati sopra sono stati introdotti gli spaziatori o distanziatori (spacers). 3, 64
Gli spaziatori sono dei serbatoi temporanei di aerosol interposti fra l'erogatore predosato e la bocca del paziente.
Il farmaco viene dapprima spruzzato all'interno del dispositivo e, successivamente, inalato dal paziente: in questo modo non ਠnecessaria una fine coordinazione e il tempo utile per l'inalazione aumenta, facilitando notevolmente la manovra nei soggetti poco collaboranti. àˆ stato calcolato che, all'uscita della valvola dosatrice dei pMDIs, il diametro aeromediano di massa (AMMD) delle particelle aerosoliche ਠdi circa 40 µm, mentre a 10 cm di distanza dalla valvola esso si riduce fino a 2-3 µm, poichà© le particelle di volume maggiore lungo il percorso dello spacer finiscono con il depositarsi sulle pareti dello stesso.
La velocità  delle particelle appena erogate ਠdi 30-50 m/s e decresce rapidamente fino a 10 m/s a 10 cm di distanza dal foro di erogazione. L'importante rallentamento della velocità  delle particelle e la riduzione delle loro dimensioni si traducono in rilevanti vantaggi pratici poichà© aumenta la quota di farmaco che raggiunge i polmoni con riduzione della deposizione orofaringea, minore rischio di assorbimento sistemico e conseguente riduzione di effetti collaterali.
Alcuni distanziatori contengono oltre alla valvola di inspirazione, una valvola di espirazione. In questo caso il bambino potrà  sia inspirare che espirare all'interno dello spacer senza che ciಠcrei problemi.
Tutti questi vantaggi sono particolarmente utili in campo pediatrico.
àˆ comunque molto importante, all'atto della prescrizione del distanziatore, spiegare dettagliatamente il suo uso integrandolo con una dimostrazione pratica e fornendo inoltre tutte le necessarie informazioni per una corretta conservazione e manutenzione dello strumento in particolare per quello che riguarda lavaggio, funzionamento delle valvole, e numero di erogazioni.2, 3, 10, 22, 64, 66-71
La tabella 2 mostra le caratteristiche dei principali distanziatori.

Tabella 2 - Principali distanziatori in commercio in Italia
INNOVAZIONI
Una caratteristica degli spray ਠquella di utilizzare dei propellenti. I vecchi ed inquinanti clorofluorocarburi (CFC) sono stati pi๠recentemente sostituiti dagli idrofluoroalcani (HFA), che oltre ad avere un minor impatto ambientale hanno dimostrato di migliorare alcune caratteristiche dei pMDIs, poichà© riducono la necessità  di una perfetta coordinazione e determinano una pi๠bassa granulometria, aumentando la quota di farmaco che raggiunge i polmoni. 72-75
La riduzione della granulometria poteva comportare un maggiore assorbimento sistemico che nel caso dei corticosteroidi avrebbe potuto interferire con l'asse ipotalamo-ipofisi. In realtà  mettendo a confronto i vecchi e i nuovi propellenti non si ਠverificata con questi ultimi una maggiore soppressione dell'asse neuro endocrino. 2
Altro vantaggio offerto dai nuovi propellenti ਠquello di ridurre l'effetto freon, cioਠquella sensazione di freddo provocata dai CFC a livello laringeo, che era responsabile dell'arresto del respiro. 4
Un'altra utile innovazione ਠstata quella di un contatore di dosi inserito nel pMDI contenente in combinazione fluticasone proprionato/salmeterolo. 76
Il contatore di dosi permette di conoscere con certezza le dosi rimanenti e ciಠrappresenta un indubbio vantaggio perchà© evita che il paziente possa inalare una quantità  di farmaco insufficiente o addirittura assente quando quest'ultimo all'interno del device si ਠesaurito.
Tale sistema porta al superamento dei pi๠o meno validi metodi attuati dal paziente per fare un conteggio grossolano delle dosi rimaste. 22, 77
Ai tradizionali spray predosati si sono aggiunti pMDIs (come Qvar, ciclesonide e Fostair) che emettono particelle ultrafini.
àˆ stato dimostrato che questi, pur non necessitando dello spacer, non solo migliorano la deposizione del farmaco a livello polmonare, ma consentono una deposizione simile quando l'inalazione non risulta profonda e prolungata, elemento invece fondamentale per garantire l'efficacia dei tradizionali pMDIs.
Inoltre, la deposizione orofaringea del farmaco ਠpi๠bassa e la coordinazione non ਠcosଠimportante; infatti, in uno studio, la deposizione polmonare conseguente ad un'attuazione prima e dopo l'inizio dell'inalazione era del 37% e del 50% rispettivamente, in confronto al 60% che si otteneva con una buona coordinazione.
Considerando che la deposizione polmonare con gli altri pMDIs ਠinferiore al 15%, il vantaggio offerto dagli pMDIs che emettono particelle ultrafini sembra davvero notevole. 4, 73, 78, 79
Infine, i pi๠recenti breath-actuated pMDIs (Authohaler), hanno risolto il problema della coordinazione poichਠsi attivano con l'inalazione, con una compliance e una deposizione a livello polmonare superiori rispetto ai convenzionali pMDIs. 31
RESPIMAT: Soft Mist Inhaler
Si tratta di un nuovo dispositivo prodotto dalla Boehringer Ingelheim, in grado di produrre un aerosol sotto forma di finissima nebbia.
Non usa alcun propellente perchà© sfrutta l'energia meccanica sprigionata da una molla che con l'azionamento viene compressa.
L'aerosol viene rilasciato pi๠lentamente con un prolungamento della durata rispetto a quanto accade con un pMDI.
Respimat contenente l'associazione fenoterolo/ipatropio bromide, ha prodotto lo stesso effetto broncodilatatore, ma con una dose cumulativa dimezzata, rispetto al pMDI convenzionale in pazienti asmatici,
Inoltre, studi scintigrafici hanno dimostrato una deposizione polmonare doppia e una deposizione orofaringea ridotta rispetto ai pMDIs.
Il giudizio positivo riscontrato nei soggetti testati fa ben sperare in una maggiore aderenza al trattamento. 31, 80-82
COME SCEGLIERE IL DISPOSITIVO PIà™ ADATTO
Prescrivere il dispositivo pi๠appropriato puಠmigliorare notevolmente il management e la prognosi dell'asma, per questo rappresenta una scelta importante da fare con attenzione.4, 83 Tutti i tipi di apparecchi per aerosol possiedono vantaggi e svantaggi e districarsi in questo labirinto ਠchiaramente difficile.4, 22
Il quadro diventa ancor pi๠vario se si considera che esistono pi๠di 100 combinazioni farmaco-device differenti.
Sebbene tale varietà  aumenta le possibilità  di trovare il dispositivo pi๠adatto per ciascun paziente, la scelta diventa pi๠complessa e puಠanche limitare l'esperienza del medico per ogni dispositivo.
Perciಠpuಠessere pi๠utile per ciascun medico focalizzare l'attenzione su di un numero limitato di devices e migliorare la propria competenza con questi. 14
Uno schema riassuntivo dei punti chiave da valutare per fare una scelta ragionata ਠraffigurato in tabella 3.

Tabella 3
Primo parametro da prendere in considerazione ਠl'età  del paziente. Le Linee Guida SIP, facendo riferimento alle GINA 2006 (recentemente aggiornate), indicano chiaramente che fino ai 6 anni il dispositivo di prima scelta ਠil pMDI con distanziatore, mentre per i bambini che hanno pi๠di 6 anni gli spray predosati sono equivalenti agli erogatori di polvere. In tutte le età  il nebulizzatore viene indicato come dispositivo di seconda scelta (tabella 4). 21, 84

Tabella 4
Anche la British Guideline on the Management of Asthma dà  delle indicazioni sui devices da utilizzare in base all'età . Nei bambini di età  compresa tra i 5 e i 12 anni in caso di esacerbazioni lievi-moderate andrebbero somministrati i β2 agonisti tramite pMDI con spaziatore. Nella stessa fascia di età  in caso di asma stabile lo stesso approccio ਠefficace come il DPI. Nei bambini pi๠piccoli per l'asma acuta moderata l'approccio ritenuto ottimale ਠil β2 agonista somministrato tramite pMDI con spaziatore, anche se meno studi sono disponibili per dare maggiore forza a tale raccomandazione.85
Altro parametro da valutare al fine di una buona scelta del device ਠcostituito dalla situazione clinica del paziente.86 Il pi๠importante requisito ਠche il dispenser scelto sia utilizzato in modo appropriato.13, 22 Molti bambini non usano i loro devices correttamente e conseguentemente ricavano pochi o nulli benefici dal trattamento. Pertanto bisognerebbe focalizzare l'attenzione su quei dispositivi pi๠facili da utilizzare da vari gruppi di bambini, valutando il carico di istruzione richiesto per ottenere una valida competenza tecnica.14 Recenti studi di meta-analisi hanno dimostrato la sostanziale equivalenza clinica tra differenti dispositivi per aerosolterapia, se usati correttamente. Ciಠnon vuol dire che tutti gli apparecchi siano uguali, sicuramente, perà², l'attitudine all'utilizzo corretto del device, alla quale ਠfortemente legata la compliance, ਠun fattore indispensabile per la scelta dello strumento pi๠adatto al singolo paziente. In tal senso molti esperti sono convinti che gli inalatori siano pi๠facili da usare rispetto ai nebulizzatori, ma in realtà  errori nell'uso e nella manutenzione sono frequenti con tutte le tipologie di devices disponibili. Tale evidenza richiede a tutto lo staff medico di spendere pi๠attenzione negli aspetti educativi dell'aerosolterapia.4, 13, 22
Quando tra dispositivi diversi non vi sono sostanziali differenze inerenti l'efficacia, la compliance e la sicurezza allora andrebbe scelto il prodotto pi๠economico tenendo conto anche delle preferenze del paziente, poich੠ciಠha dimostrato migliorare l'aderenza alla terapia.4
La disponibilità  di combinazioni precostituite di farmaci puಠincrementare l'efficacia clinica del trattamento come pure la compliance.86 Uno studio basato su un'analisi spettroscopica condotta con la tecnica laser “Ramanâ€�, ha infatti dimostrato che il corticosteroide fluticasone propinato e il broncodilatatore salmeterolo somministrati con lo stesso spray tendono ad aderire l'uno all'altro in misura maggiore rispetto a quanto accade con la somministrazione individuale. Questo fenomeno fisico sembra facilitare la loro deposizione nelle vie aeree, incrementando a questo livello l'opportunità  di un'interazione sinergica tra i due farmaci, che sarebbe in grado di spiegare la maggiore efficacia dei parametri respiratori ottenuta con i due farmaci somministrati in combinazione piuttosto che separatamente.22 Nell'impossibilità  di somministrare pi๠farmaci in combinazione, ma dovendoli somministrare singolarmente, ਠimportante valutare la possibilità  che il paziente possa utilizzare lo stesso tipo di device. Ciಠrafforzerà  le competenze del paziente e ridurrà  il rischio di confusione possibile qualora debba destreggiarsi tra differenti tecniche inalatorie.86
COSA DICONO LE LINEE GUIDA/COSA ACCADE NELLA PRATICA
Le principali Linee Guida Internazionali sull'asma bronchiale consigliano di iniziare un trattamento farmacologico adeguato, quando la malattia non ਠben controllata, per ridurre e prevenire la flogosi cronica delle vie respiratorie e risolvere gli episodi di riacutizzazione.21, 85 La terapia elettiva ਠquella inalatoria per i vantaggi evidenziati sopra. Le stesse Linee Guida e quelle della SIP considerano lo spray con il distanziatore il metodo elettivo per somministrare i broncodilatatori nelle crisi asmatiche lievi moderate sulla base dei risultati raggiunti da una Revisione Sistematica della Cochrane, che ha riportato come rispetto al nebulizzatore, l'uso degli pMDIs con il distanziatore determina una minore permanenza in Pronto Soccorso, un minor aumento della frequenza cardiaca e una minore ipossia, mentre i test di funzionalità  polmonare risultano equivalenti.21, 84, 85, 87Anche nell'episodio grave di asma il pMDI con il distanziatore ਠda preferire al nebulizzatore per il minor rischio di tachicardia.88 Nonostante tutte le evidenze della letteratura l'abbiano indicata come metodica da preferire, rispetto al nebulizzatore, nel trattamento degli episodi acuti lievi e moderati, la terapia inalatoria con lo spray continua ad essere cosଠpoco utilizzata da essere stata ironicamente definita l'orfano del Pronto Soccorso e dei reparti pediatrici.89 La preferenza data ai nebulizzatori sembra ancora pi๠illogica se si considera che la deposizione a livello polmonare dei farmaci somministrati utilizzando un DPI o pMDI ਠsuperiore a quella assicurata dai nebulizzatori.2, 89, 90
Questo problema interessa anche l'Italia dove prevale nettamente la cultura del nebulizzatore: da un'indagine conoscitiva effettuata nel Veneto e Trentino Alto Adige, risulta come il nebulizzatore venga preferito al distanziatore per trattare l'attacco acuto d'asma da ben il 95% dei reparti pediatrici; un po' meglio sembra andare sul territorio, dove circa 1/3 dei pediatri di famiglia la raccomanda ai propri pazienti.91
Per colmare il gap tra indicazioni della letteratura ed esperienza di ogni giorno, la Commissione Asma della SIAIP ha preparato delle raccomandazioni, basate sulle migliori evidenze disponibili sull'uso dello spray con il distanziatore nel trattamento dell'asma bronchiale dei bambini. Tali linee guida offrono un utile supporto pratico per la scelta e l'utilizzo del device con spacer pi๠adatto al singolo caso. A proposito della scelta del distanziatore la premessa ਠla seguente: “Non ਠpossibile indicare un modello ideale di distanziatore, perchà© sono molte le proprietà  che possono influenzare la deposizione polmonare dell'aerosolâ€�.
I parametri da valutare, infatti, sono molteplici: il volume e la forma dell'apparecchio, la presenza delle cariche elettrostatiche alle pareti (legata al materiale di costruzione), l'entità  dello spazio morto, l'uso della mascherina, il tipo di valvole inserite, le preferenze del paziente e i costi. Giocano un ruolo importante anche le competenze tecniche di chi lo usa, il tipo di respirazione impiegata, il farmaco utilizzato e perfino le caratteristiche dello spray.92
LE VALVOLE
Le valvole oltre ad evitare la reimmissione d'aria nell'apparecchio, trattengono le particelle pi๠grandi, riducendo il rischio di effetti collaterali locali (candidosi orale) e sistemici. Pertanto, le linee guida raccomandano di prescrivere spaziatori muniti di almeno una valvola unidirezionale.92
LO SPAZIO MORTO
Lo spazio morto ਠquella parte del distanziatore comune alla linea inspiratoria ed espiratoria, che rende non disponibile al paziente una parte del medicinale erogato. Di conseguenza, tanto maggiore ਠlo spazio morto tanto pi๠grande sarà  la perdita del medicinale per ogni atto respiratorio.
Tra gli spaziatori disponibili in Italia, il Babyhaler possiede uno spazio morto notevole, di 40 ml, mentre l'Aerochamber e il Fluspacer praticamente ne sono privi.92
USO DELLA MASCHERINA
Le LG della SIP (con riferimento alle GINA 2006) indicano che la mascherina possa essere ancora utilizzata tra i 4 e i 6 anni, ma le pi๠recenti GINA del 2009 suggeriscono di utilizzare distanziatori muniti di maschera esclusivamente nei bambini di età  â‰¤ 4 anni.21, 84 Ciಠਠdeterminato dal fatto che il bambino piccolo non ਠin grado di utilizzare correttamente il boccaglio, ma quando tale competenza venga acquisita (solitamente dopo i 3 anni) ਠbene utilizzare quest'ultimo.2, 14, 85 Diversi studi, infatti, hanno dimostrato la maggiore efficacia del boccaglio, il cui unico accorgimento deve essere quello di sigillare le labbra durante il suo utilizzo. Nel caso in cui si utilizzi la maschera, fondamentale ਠche essa aderisca completamente e in modo confortevole al viso del bambino, poichà© anche impercettibili fessure possono ridurre la quantità  di farmaco che raggiungerà  le vie aeree e pertanto ਠbene preferirne un tipo morbido, come quella del Babyhaler o dell'Aerochamber giallo, che si sono dimostrate meglio tollerate dai piccoli.2, 92-94
LA TECNICA INALATORIA
Le Linee Guida GINA (Global Initiative for Asthma) indicano come, nei bambini che possono utilizzare il distanziatore con il boccaglio, la tecnica inalatoria ottimale sia rappresentata da una lenta espirazione seguita da un profondo lento atto inspiratorio e infine da una pausa respiratoria di circa 10 secondi.21, 92
Queste semplici operazioni vanno eseguite correttamente e non sono fine a se stesse in quanto alla base c'ਠun razionale. La profonda e lenta inspirazione serve, infatti, a prevenire l'impatto inerziale nelle vie aeree superiori, a ridurre le turbolenze del flusso e ottenere una profonda penetrazione nelle vie aeree inferiori. Dopo l'inspirazione, trattenere il fiato consente al farmaco di stabilizzarsi nelle vie aeree.2, 4
In caso il bambino non sia in grado di eseguire questi step si raccomanda di effettuare 5 atti respiratori tranquilli (di pi๠sarebbe inutile, perch੠il tempo in cui il farmaco rimane a disposizione nel distanziatore dopo l'erogazione per un'inalazione ਠdi 5-10 secondi; dopo 10 secondi la dose inalata, depositandosi sulle pareti del distanziatore, si riduce di circa il 50% e dopo 20 secondi del 70-80%).21, 85, 92, 95 Le istruzioni da seguire sono elencate nella tabella 5.
La tecnica inalatoria pi๠adatta al paziente dovrà  essere individuata tenendo conto della sua età  (tanto pi๠piccolo ਠil bambino tanto minore il suo volume corrente tanti pi๠atti respiratori saranno necessari per svuotare la camera) e alla sua effettiva capacità  di collaborazione.92 Mentre non sono state riscontrate differenze di efficacia fra le due diverse tecniche di inalazione con i broncodilatatori, nel caso si debbano somministrare gli steroidi la situazione sembra invece differente, poichà© la tecnica dell'inspirazione profonda consente una maggiore deposizione del farmaco a livello polmonare (con differenze pi๠accentuate nei pazienti pi๠piccoli), una minore deposizione oro-faringea e gastro-intestinale e una minore variabilità  della dose di farmaco che giunge ai polmoni.92, 96

Tabella 5 - Le tecniche inalatorie consigliate92
LE CARICHE ELETTROSTATICHE
Quando si usa un distanziatore costruito con un materiale non conduttore, come la plastica, la presenza di cariche elettrostatiche puಠridurre la quantità  di farmaco inalata e rendere di volta in volta variabile la dose somministrata. Infatti, parte del medicinale spruzzato nello spacer aderisce alle pareti e diventa indisponibile per l'inalazione.
Alcuni dei nuovi distanziatori hanno limitato questo problema, per esempio NebuChamber, Vortex, Fluspacer, OptiChamber e AeroChamber Plus.2, 97
In alternativa ਠpossibile ridurre le cariche elettrostatiche con un'appropriata pulizia immergendo lo spacer in acqua con poche gocce di un detergente ionico (il comune detersivo per lavare i piatti), lasciandolo asciugare da solo, senza strofinarlo con il panno, per 12-24 ore e ripetendo tale procedura una volta a settimana (tabella 6).71, 92, 97

Tabella 6
Il problema delle cariche elettrostatiche non sussiste utilizzando gli apparecchi costruiti in metallo.98 Questi ultimi in bambini di età  compresa tra 6 mesi e 6 anni hanno consentito di inalare una maggiore dose di steroide (39%) rispetto ai distanziatori in plastica non trattati (Babyhaler 28%, Nebuhaler 21%, Aerochamber 19%).99 Inoltre, con gli spaziatori di metallo, l'emivita dell'aerosol all'interno si allunga fino a 30 secondi, intervallo superiore ai 9 secondi che ਠpossibile ottenere con dispositivi di plastica non trattati: per questo motivo con questi ultimi ਠopportuno iniziare l'inalazione del medicinale subito dopo averlo spruzzato nella camera.100 Il fenomeno delle cariche elettrostatiche non sembra rappresentare un problema nel caso della terapia con broncodilatatori, ma sicuramente lo ਠnel caso in cui si debbano somministrare corticosteroidi. In questo caso l'immersione del distanziatore in un detergente liquido ਠutile.101, 102
PROBLEMI PRATICI
Nonostante la disponibilità  e lo sviluppo di farmaci e devices sempre pi๠utili a rendere l'aerosolterapia un'arma vincente nella cura delle patologie respiratorie, la scarsa aderenza vanifica tanti sforzi essendo una delle cause pi๠frequenti di mancata o parziale risposta al trattamento in bambini di qualsiasi età  affetti da asma bronchiale: la compliance, per quanto riguarda i farmaci inalatori, varia dal 30% al 70%.2, 103-105
Nei bambini pi๠piccoli l'uso dello spray con il distanziatore puಠrisultare particolarmente sgradito e il pianto costituire motivo di ulteriore riduzione della quota di farmaco inalata; verificandosi in circa il 38-48% dei pazienti pi๠piccoli, viene spesso accettato, perchà© ritenuto in grado di aumentare l'efficacia della terapia inalatoria.92, 106, 107 Niente di pi๠sbagliato! Infatti, il pianto si caratterizza per una prolungata espirazione e una ispirazione estremamente rapida e violenta, che favorisce l'effetto balistico, tanto da aumentare del 50% la frazione di farmaco che impatta contro l'orofaringe, con una conseguente drammatica riduzione della quota che si deposita a livello polmonare. Per questo ਠraccomandabile che il bambino sia tranquillo durante l'aerosolterapia. àˆ stato giustamente notato come la presenza e l'atteggiamento sereni e rassicuranti dei genitori possano migliorare la compliance del piccolo.2, 92 La necessità  che il paziente sia tranquillo non vuol dire perಠsomministrare l'aerosol durante il sonno perchà©, specie nella fase REM, il respiro ਠpi๠irregolare e pi๠frequenti sono le apnee.108
POSSIBILI SOLUZIONI
Per cercare di incrementare la compliance sono stati proposti nuovi spacers, con un disegno piacevole e con dispositivi (incentivatori), introdotti per stimolare la curiosità  del bambino e “allenarloâ€� a una
tecnica inalatoria corretta. Tuttavia, troppo esigui e persino contraddittori sono ancora gli studi che documentano l'efficacia di questi devices per trarre conclusioni definitive.109-111
DOSAGGIO DEI FARMACI
La tradizione suggeriva fino a pochi anni fa di erogare i farmaci inalatori facendo riferimento alle dosi dell'adulto, riducendole proporzionatamente ai chilogrammi di peso corporeo del bambino. In realtà  à¨ corretto utilizzare dosi di broncodilatatore in spray superiori a quelle cui eravamo abituati in passato. Il numero di spruzzi di salbutamolo da inalare deve essere modulato in base alla gravità  e alla risposta del paziente, variando da 2-4 nelle forme lievi (ripetendo gli spruzzi ogni 20-30'), a 10 spruzzi nelle forme moderate e gravi. Quando non ਠpossibile erogare i β2 agonisti con i distanziatori, si utilizzano i nebulizzatori. Se si usa questa metodica, alte dosi di salbutamolo (0.15 mg/kg/dose) sono efficaci e sicure e possono essere ripetute ogni 20-30 minuti.84, 92
LA COMPETENZA TECNICA DI PAZIENTI E MEDICI
A fronte degli importanti vantaggi che la terapia aerosolica offre ਠdoveroso considerare un aspetto critico che emerge nella pratica di tutti i giorni e cioਠche elemento indispensabile perchà© tale modalità  di somministrazione dei farmaci sia realmente efficace ਠche il paziente la realizzi con una specifica e corretta tecnica inalatoria.13 Tuttavia, questo spesso non accade.112 Gli errori tecnici compiuti dal paziente sono molteplici e frequenti (tabella 7), per cui ਠnecessaria una corretta ed adeguata istruzione, non trascurando di controllare ripetutamente e personalmente l'esecuzione della tecnica inalatoria e correggendo gli errori durante le visite di controllo poichà© una buona competenza tecnica si apprende solo con ripetute sessioni di insegnamento.4, 16, 22, 83, 92, 113, 114

Tabella 7
Istruire il paziente non ਠfacile ma ਠmeglio che cambiare semplicemente il device alla prima difficoltà .4, 22 Tutti i devices richiedono una qualche spiegazione e prescrivere un device al paziente non assicura un suo corretto uso.2 àˆ necessario un nostro cambiamento per essere sicuri che i pazienti effettuino l'aerosol terapia con appropriatezza ed efficacia ed ਠfondamentale far capire l'importanza di una terapia fatta correttamente in primis ai genitori dei nostri piccoli.22, 113
Diversi studi hanno dimostrato le scarse conoscenze teoriche e pratiche di medici, infermieri e specializzandi inerenti l'uso dello spray con il distanziatore. àˆ importante colmare queste gravi lacune perchਠsolo un medico con corrette abilità  teorico-pratiche puಠimpartire un efficace insegnamento ai propri pazienti.5-9, 92, 115
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